This is an HTML version of an attachment to the Freedom of Information request 'Summary Minutes for CHM meeting on 16th & 17th July 2015'.

link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21
Adolescent Fatigue, POTS, and Recovery: A Guide
for Clinicians
Sarah J. Kizilbash, MD, Shelley P. Ahrens, RN, CNP, DNP, Barbara K. Bruce, PhD,
Gisela Chelimsky, MD, Sherilyn W. Driscoll, MD, Cynthia Harbeck-Weber, PhD,
Robin M. Lloyd, MD, Kenneth J. Mack, MD, PhD, Dawn E. Nelson, RN, MSN,
Nelly Ninis, MD, MSc, MBBS, Paolo T. Pianosi, MD, Julian M. Stewart, MD, PhD,
Karen E. Weiss, PhD, and Philip R. Fischer, MD
Many teenagers who struggle with chronic fatigue have
diagnose, treat, educate, and encourage patients. Full recov-
symptoms suggestive of autonomic dysfunction that may
ery is possible with multi-faceted treatment. The daily treat-
include lightheadedness, headaches, palpitations, nausea,
ment plan should consist of increased fluid and salt intake,
and abdominal pain. Inadequate sleep habits and psycho-
aerobic exercise, and regular sleep and meal schedules;
logical conditions can contribute to fatigue, as can concurrent
some medications can be helpful. Psychological support is
medical conditions. One type of autonomic dysfunction,
critical and often includes biobehavioral strategies and
postural orthostatic tachycardia syndrome, is increasingly
cognitive–behavioral therapy to help with symptom manage-
being identified in adolescents with its constellation of
ment. More intensive recovery plans can be implemented
fatigue, orthostatic intolerance, and excessive postural tachy-
when necessary.
cardia (more than 40 beats/min). A family-based approach
to care with support from a multidisciplinary team can
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2014;44:108-133
Introduction
In our practices, we frequently encounter chronically
fatigued patients who also report symptoms of dizziness,
F atigue is common during adolescence, with lightheadedness, nausea, vomiting, sleep disturbances,
31% of American adolescents experiencing
pain, altered mental quality (sometimes described as
significant morning tiredness more than one
“brain fog”), or altered temperature sensations as well as
day each week.1 A significant number of affected
changes in sweating and purplish skin discoloration in
individuals are unable to participate in some routine
dependent extremities. Many of these symptoms are
daily activities2 or are debilitated with fatigue.3
autonomic in nature and suggest some sort of autonomic
Wolbeek et al.2 found that approximately 20% of
dysfunction in this group of patients. There is increasing
adolescent Dutch girls and 6% of adolescent Dutch
evidence that chronic fatigue is often accompanied
boys reported experiencing severe fatigue, with almost
by significant dysfunction in the autonomic nervous
50% of those girls and 35% of those boys reporting
system. It seems likely that chronic fatigue and auto-
fatigue lasting greater than 3 months. Consequently,
nomic dysfunction are often overlapping conditions.
adolescent fatigue is a common presenting complaint
Autonomic dysfunction is a broad umbrella term for
in clinics around the world. In these tired patients, the
conditions involving abnormally altered regulation of
diagnosis of chronic fatigue is evident based on the
the involuntary nervous system. Postural orthostatic
clinical course and examination findings that do not
tachycardia syndrome, POTS, is a type of autonomic
reveal any other worrisome fatigue-causing condition.
dysfunction characterized by chronic fatigue, ortho-
static intolerance, and excessive postural tachycardia.
From the Department of Pediatric and Adolescent Medicine, Mayo Clinic,
Some other different and distinct types of autono-
Rochester, MN.
mic dysfunction are neurocardiogenic syncope, pure
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2014;44:108-133
autonomic failure, and orthostatic hypotension. In
1538-5442/$ - see front matter
clinical practice, the terms “autonomic dysfunction”
& 2014 Mosby, Inc. All rights reserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.cppeds.2013.12.014
and “POTS” are sometimes used interchangeably.
108
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

link to page 22 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 Nonetheless, some physicians do not yet recognize
is lacking. The current case definition of CFS and the
POTS as a legitimate physical diagnosis.
conceptual framework for its study was proposed by the
Each patient with debilitating fatigue or POTS is
International Chronic Fatigue Syndrome Study Group
unique, but their stories often sound similar.26 Parents
at the Centers for Disease Control and Prevention in
and adolescent patients with POTS often describe the
1994.4 CFS is described as clinically evaluated, unex-
long and difficult process they experience from the
plained, persistent, or relapsing chronic fatigue that is of
moment they became ill to decreased school attend-
new or definite onset [has not been lifelong]; is not the
ance with dropped extracurricular activities and poor
result of ongoing exertion; is not substantially allevi-
academic performance to visiting a variety of doctors
ated by rest; and results in substantial reduction in
and, frequently, numerous medical centers in order to
previous levels of occupational, educational, social, or
find answers about their child's illness. In this process,
personal activities. Additionally, it is accompanied by
they often receive different diagnoses, try numerous
4 or more of the following symptoms: self-reported
medications, and sometimes even undergo surgical
short-term memory impairment, sore throat, tender
procedures. As a result, there are significant social
cervical or axillary lymphadenopathy, musculoskeletal
and economic consequences related to undiagnosed
pain, non-restorative sleep, and post-exertion malaise.4
POTS. Without accurate and timely diagnosis, educa-
Fatigue is reported in about 20% of pediatric patients
tion, and motivation to incorporate new healthy living
who seek care at tertiary medical centers, presumably
practices into their lives to remediate their symptoms,
often related to other medical conditions, and is often
affected adolescents are at heightened risk for aca-
considered a post-infectious phenomenon.5 According
demic decline, truancy, and delayed graduation from
to the British Child and Adolescent Mental Health
high school and college. This condition takes a
Survey 1999, CF was present in 0.57% and CFS in
financial toll on families due to personal costs related
0.19% of the 5–15-year-old children in a cross-
to multiple health care visits, out-of-pocket expenses
sectional study.National Jewish Medical and Research
for non-insurance-covered integrative alternative thera-
Center in 2004 reported the baseline weighted preva-
pies, missed work, and travel expenses to multiple
lence of CFS-like illness among adolescents to be 338
medical centers for care.
per 100,000.Conversely, the estimated prevalence of
This article pulls together input from the world's
CF and CFS among adults ranges from 1.8% to 9%
medical and psychologic literature combined with the
and 0.075% to 0.42%, respectively.7,8 Incidence
experiences of the 14 authors who represent general
rates for CF and CFS in adolescents are reported as
pediatrics and nine pediatric sub-specialties at five
1.1% and 0.5%, respectively.3
institutions on two continents. In so doing, we explore
Female gender, older age, physical inactivity, depres-
links between fatigue and autonomic dysfunction as
sion, and anxiety have been shown to be independent
well as relationships between fatigue and multisystem
risk factors for CFS among adolescents.Furthermore,
symptoms. We seek to provide a broad understanding
increased nightlife activities and shorter sleep duration
of the underlying pathophysiology of chronic fatigue
have also been identified as predictors of CFS.In our
and autonomic dysfunction that will help readers
experience, physical inactivity and subsequent decon-
understand multidisciplinary treatment modalities that
ditioning are the most frequent predisposing factors for
offer affected adolescents good hope for full recovery.
CF. It is not uncommon to see adolescents entrapped in
a vicious cycle of deconditioning and fatigue, usually
following a period of prolonged bedrest due to an
Fatigue
otherwise self-limited viral infection. One representa-
Definitions, Incidence/Prevalence, and Factors
tive scenario would be a 16-year-old female who
Associated With Fatigue
suffered from mononucleosis and 6 months later has
lingering fatigue, which has caused her to be on
Chronic fatigue (CF) is common in adolescents. The
homebound schooling. She has dropped out of volley-
classification of chronic fatigue ranges from prolonged
ball and basketball and now has limited contact with
fatigue (41-month duration) to chronic fatigue syn-
her friends, but she does have phone contact with two
drome (CFS). CFS is characterized by 6 or more
friends. She tries to go to a friend's house about once a
months of debilitating physical and mental fatigue for
week, but she is usually too tired so her friend may
which an alternate medical and psychiatric explanation
come over to her house. She complains of a chronic
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
109

link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 daily headache, dizziness when she stands up, abdomi-
schedule often leads to restricted sleep hours. Increases
nal pain, pain in her legs, extreme fatigue, and inability
in screen time (often for non-educational gaming and
to exercise. Her course is a downward spiral of
entertainment) and self-imposed demands for 24 h per
deconditioning, fatigue, and social withdrawal.
day of availability (often for social media with frequent
interruptions and obligations for multi-tasking) lead to
Sleep and Fatigue
reduced deep sleep. Excessive use of communication
and entertainment technology contributes to the
When evaluating a patient for fatigue, it is important
increased screen time, which is not only mind-
to assess sleep, looking for sleep disorders and poor
activating but can also interfere with the production
sleep hygiene since chronic fatigue can result from
of the sleep stabilizing hormone melatonin.14,18,19
sleep that is either quantitatively or qualitatively
The two major determinants of when and how long
inadequate. But, why do we sleep anyway? There are
we sleep are process S and process C.20 Process S is
a number of theories proposed including memory
essentially the sleep drive, meaning the longer a person
consolidation and pruning, immune regulation, brain
is awake, the stronger the drive is to sleep. Process C is
plasticity, and restorative theory.10,11 If there is insuf-
the circadian rhythm which is tied intrinsically to
ficient sleep or poor quality of sleep, a person does not
hormonal and temperature changes and extrinsically
feel well. One may feel tired and anergic or frankly
to light exposure. Young children have a strong
sleepy with an increased propensity to doze during the
process S whereas adolescents have a greater tendency
daytime. Sleep deprivation has been associated with
to “override” this. A 7-year-old child would find it next
learning and behavioral difficulties, inattentiveness and
to impossible to stay up until 1 a.m., but the teen would
impulsivity, mood disorders, weight problems, and
easily do this.
increased risk-taking behaviors.12,13
Young people with chronic fatigue and/or POTS are
The vast majority of at least American adolescents are
at risk of having dysregulation of both processes S and
sleep deprived with only 20% getting the recommended
C. Typically they spend a lot of time resting and
9 ¼ h of sleep. Average sleep duration is 7–7 ½ h, yet
sleeping off and on during daytime hours in darkened
70% of parents think teens are sleeping enough.14 The
rooms such that sleep drive at night is poor and
reasons for insufficient sleep are multifactorial includ-
circadian rhythms become disrupted. This results in
ing a physiologic shift in circadian rhythms linked to
significant complaints of both fatigue and sleepiness.
Tanner stage. Adolescents transitioning through pub-
erty have a physiologic delay in bedtime of about 2 h.15
Psychological Correlates of Chronic Fatigue
Unfortunately, school start times do not shift in the
same fashion, and sleep needs do not change signifi-
When studying a school-based cohort of 3454 Dutch
cantly across adolescence despite later bedtimes; hence,
students, ter Wolbeek et al.2,9,21 attempted to study the
there is innate sleep deprivation.16 Adolescents on
natural course of chronic fatigue. Higher levels of
average fall asleep around 10:00–10:30 p.m. and have
depression and anxiety were the best predictors of
to awaken on average at 6:30 a.m., so there is a sleep
fatigue severity in both boys and girls. Other factors
debt accumulated on a regular basis which can never
that correlated with the severity of fatigue were
truly be completely recovered.14 Adolescents often try
decreased participation in sports (boys and girls) and
to sleep in on the weekends but this can compound the
shorter nocturnal sleep on schooldays (girls only) and
problem by decreasing the sleep drive on Sunday nights
shorter nocturnal sleep on weekends (boys only). In a
leading to a later bedtime and more sleep debt Monday
follow-up study of these patients 6 and 12 months
morning.
later, the authors founds that teens who were persis-
To further compound matters, environmental and
tently fatigued had higher levels of depression and
lifestyle factors can significantly affect sleep in ado-
anxiety at the beginning of the study as well as slept
lescents.17 There are increasing demands on adoles-
shorter lengths of time and participated in less physical
cents to enhance their college applications with
activity.9 Similarly, 4 years later, an increase in chronic
extracurricular activities including sports, clubs, and
fatigue-related symptoms was predicted by anxiety and
volunteer activities. Frequently, young people hold
decreased physical activity during adolescence.21 In
part-time jobs in addition to attending school, either
a US population, Smith et al.22 also found that
out of choice or necessity. An overly full daily
adolescents meeting CDC criteria for chronic fatigue
110
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 21 link to page 22 syndrome had higher anxiety and depression scores
alkaline phosphatase, calcium, phosphorus, glucose,
than healthy adolescents.
blood urea nitrogen, electrolytes, and creatinine; thyroid-
Although this group of studies does not answer the
stimulating hormone; and urinalysis.4 With increasing
question of whether severe fatigue causes an increase
recognition of autonomic dysfunction, it seems likely
in depression and anxiety or whether high levels of
that chronic fatigue syndrome and autonomic dysfunc-
anxiety and depression predispose someone to fatigue,
tion are overlapping conditions so it is important to
they do make clear that the symptoms of fatigue,
assess for POTS. Testing for POTS will be discussed in
anxiety, and depression cluster together. As such, it
detail in a later section.
seems important to assess both anxiety and depression
Additional laboratory or imaging studies have not
in teens being assessed for POTS or fatigue. Effective
been shown to be useful in making the diagnosis of
treatments for both anxiety and depression are avail-
CFS; however, they may be obtained if deemed
able and may help improve the course of teens
necessary given the information obtained through
experiencing fatigue-related
illnesses. Assessment
history and physical examination.24
and intervention related to sleep and physical activity
The diagnosis of unexplained chronic fatigue cannot be
also appear important in controlling the symptoms of
made if patient has an active medical condition that
chronic fatigue whether the patient is anxious or
explains chronic fatigue such as hypothyroidism, primary
depressed or not. Further evidence for the role of
sleep disorder, or a medication side effect. In addition, the
psychological factors in patients with chronic fatigue
presence of a previously diagnosed condition that may
comes from the fact that personal and web-based
not have fully resolved such as malignancy or hepatitis B
cognitive–behavioral therapy can be effective in treat-
or C infection precludes the diagnosis of CFS. Certain
ing chronic fatigue.23
psychiatric conditions including major depressive disor-
der with psychotic or melancholic features, bipolar
Diagnostic Considerations and Evaluation of a
disorder, schizophrenia, delusional disorders, anorexia
Fatigued Adolescent
nervosa or bulimia as well as substance abuse exclude a
patient from the diagnosis of CFS. Moreover, CFS
Thus, chronic fatigue is common and multifactorial
cannot be diagnosed in patients with morbid obesity
in adolescents. Even with this backdrop of common
with a body mass index of more than 45.4
lifestyle and psychological factors related to chronic
The diagnosis of CFS is not excluded by conditions
fatigue, however, medical evaluation is important—at
such as fibromyalgia, anxiety disorders, somatoform
least to rule out hidden disease. Even sleep-deprived
disorders, nonpsychotic or non-melancholic depres-
stressed teenagers can also have underlying serious
sion, neurasthenia, and multiple chemical sensitivity
illness.
disorder. Similarly, adequately treated conditions such
The diagnostic evaluation of fatigued individuals
as hypothyroidism, Lyme disease, or syphilis do not
includes a detailed assessment directed toward identi-
exclude the diagnosis of CFS.4
fication of an underlying condition that requires treat-
ment, as well as to identifying sleep problems and
POTS
active psychological illness. Thus, the diagnosis of CF
or CFS requires a thorough history that covers medical
Autonomic Abnormalities in “Chronic Fatigue”
and psychiatric symptoms as well as the psychosocial
Patients
circumstances of the patient at the onset of their
fatigue. A complete physical examination is essential
Our chronically tired patients often have findings
to exclude alternative explanations of fatigue. Since
suggestive of autonomic dysfunction, and others have
there is no diagnostic test to confirm CF, the recom-
reported similar observations. Dizziness, palpitations,
mended laboratory tests are meant to confirm or
diarrhea, and even nocturia have been reported as
exclude other etiologies. The International Chronic
common symptoms experienced by patients with
Fatigue Syndrome Study Group in 1994 recommended
CFS.25 In addition, patients with postural orthostatic
a minimum battery of laboratory screening tests
tachycardia syndrome, a clinical manifestation of
including complete blood count with leukocyte differ-
autonomic dysfunction, often report chronic fatigue.26
ential; erythrocyte sedimentation rate; serum levels of
The association between chronic fatigue and auto-
alanine aminotransferase, total protein, albumin, globulin,
nomic abnormality was first recognized in 1932 when
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
111

link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 21 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 Sir Thomas Lewis described a young soldier with long-
first described.38 POTS was then reported in teenagers
standing fatigue who developed syncope and relative
in 1999. This led to hope that there was a physiologic
bradycardia following venipuncture.27 Large epide-
basis for fatigue and orthostatic intolerance in some
miological studies in 1990s confirmed the association
chronically tired teenagers and offered the potential of
between hypotension and fatigue.28,29 In 1995, neu-
improved recovery with targeted treatment regimens.
rally mediated hypotension was demonstrated in ado-
Anecdotally, however, some physicians still doubt that
lescents who fulfilled the CDC-defined diagnostic
POTS is a legitimate diagnosis.
criteria of CFS, and their symptoms improved remark-
So, what is POTS? Specific definitions vary but
ably after initiation of atenolol for treatment of
generally have the following two key components: (1)
hypotension.30
symptoms of orthostatic intolerance and (2) excessive
In addition, patients with CFS have been shown to
postural tachycardia. In adults, the postural tachycardia
have higher resting heart rates and blood pressure
“break point” of 30 beats/min seems to differentiate
values compared to controls.31 They have also been
patients with fatigue and dizziness into those who have
shown to have elevated nocturnal blood pressures and
POTS and those who do not have POTS as the basis of
heart rate on ambulatory blood pressure monitoring.32
their symptoms. This is usually based on standardized
Patients with CFS demonstrate sympathetic overactiv-
testing with an orthostatic challenge. There is a
ity when subjected to stress.25,33 These patients have
correlation, albeit imperfect, between active standing
also been shown to have increased heart rate and
postural challenge and passive (tilted without weight-
decreased heart rate variability during sleep coupled
bearing) postural challenge39; nonetheless, tilted chal-
with higher norepinephrine levels and lower plasma
lenges seem most accurate for both research and
aldosterone suggesting a state of sympathetic predom-
clinical diagnosis. The individual should be relaxed
inance and neuroendocrine alterations.34 Furthermore,
and adapted to the supine position (adapting to supine
patients with CFS have a markedly abbreviated
rest for at least 10 min) before being gently tilted to
exercise capacity characterized by slow acceleration
about 701.40 Heart rate changes are recorded, and the
of heart rate and fatigue of exercising muscles long
maximum sustained rate during tilting is usually
before peak heart rate is achieved.35 While further
compared to the baseline rested supine heart rate to
research in patients who qualify for a diagnosis of
determine the extent of postural tachycardia. A 10 min
chronic fatigue syndrome is needed, these observa-
tilted challenge is usually adequate. Anxiety, dehydra-
tions as a whole suggest that there is likely significant
tion, and deconditioning can sometimes yield “false-
involvement
of
the
autonomic
system
in
the
positive” tilt table results.
pathogenesis of CF.
Recent studies suggest that whether standing41 or
tilted,42 a heart rate change of up to 40 beats/min can
History and Definition(s) of POTS
be normal in teenagers. Thus, the criterion of a
40 beats/min postural tachycardia is now used for a
Adolescent fatigue is not new. For millennia, teen-
diagnosis of POTS during adolescence; this replaces
agers have experienced bothersome fatigue. Since at
the previous habit of imposing the 30 beats/min
least the mid-1800s, fatigue (neurasthenia) was com-
criterion of adults on teenagers. However, in adoles-
monly diagnosed,36 and old descriptions of this con-
cents, the extent of symptoms does not always
dition overlap significantly with what we now call
correlate very well with the degree of postural tachy-
either chronic fatigue syndrome or POTS. Fatigue in
cardia; many tired dizzy teenagers have similar seem-
conjunction with orthostatic intolerance was reported
ing symptoms whether they have excessive postural
in adolescents who otherwise would have served in
tachycardia or not. It could be that the degree of
America's Civil War.37 The diagnoses of “chronic
postural tachycardia would better be considered to be a
fatigue” and “chronic fatigue syndrome” seemed to
marker of a particular phenotypic syndrome (chronic
grow in popularity during the second half of the 20th
fatigue associated with orthostatic intolerance) rather
century, and popular etiologic explanations varied
than a feature distinguishing whether or not someone
from “chronic mononucleosis” to “depression” to
has a disease condition.
“hypoglycemia.” The advent of an awareness of
Some normal adolescents can have relative postural
fatigue with orthostatic intolerance being linked to
tachycardia even in a baseline state. A number of
autonomic dysfunction came in 1993 when POTS was
common health variations (dehydration, anxiety, and
112
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 deconditioning, for instance) are also associated with
Similarly, symptoms often fade or resolve by the end
postural tachycardia, Therefore, it is important that
of the process of the physical changes of puberty.
clinicians consider a diagnosis of POTS only when the
postural tachycardia is associated with chronic symp-
Genetics
toms that impede routine age-appropriate activities
Anecdotally, POTS is more common in Caucasians
(school and sports, for example) and when symptoms
than in adolescents of other races. In addition, approx-
are specifically related to discomfort (dizziness, nau-
imately 15% of affected adolescents have a close
sea, peripheral extremity heaviness, or pain) with
relative (parent or sibling) who had similar symptoms
upright posture. Some adolescents have intermittent
during adolescence or young adulthood. This suggests
postural tachycardia associated with a predisposition
that there might be a genetic predisposition toward
toward fainting but do not have persistently bother-
POTS in at least some individuals, but no differ-
some symptoms impeding normal activities; they
entiating gene has been identified. [In adults, one of
might
have
orthostatic
several genes that was eval-
hypotension (which some
uated was linked to the
would consider to be a
degree of postural tachycar-
form of autonomic dys-
Postural orthostatic tachycardia syn-
dia in subjects with POTS,
function) but not POTS.
but
no
gene
differed
drome that is relevant to adolescents
Thus, a definition of pos-
between
POTS-affected
is “a chronic clinical condition char-
tural orthostatic tachycardia
and
healthy
subpopula-
syndrome that is relevant to
acterized by chronic fatigue (and/or
tions.43 In addition, there
adolescents is “a chronic
nausea and/or dizziness and/or
are known genetic syn-
clinical condition character-
dromes that manifest with
pain) and intermittent intolerance of
ized by chronic fatigue
findings including POTS,
upright positions associated with
(and/or nausea and/or diz-
but these conditions (nore-
postural tachycardia of greater than
ziness and/or pain) and
pinephrine transporter defi-
intermittent intolerance of
40 beats per minute.”
ciency44 and dopamine beta-
upright positions associated
hydroxylase deficiency45) are
with postural tachycardia of
found only in a small minor-
greater than 40 beats per minute.” Considered in this
ity of adolescents with POTS.]
fashion, POTS overlaps with but can also be distinct
from “chronic fatigue syndrome” and “neurocardiogenic
Physical Features
syncope” and “deconditioning.”
Many adolescents with POTS have hyperextensibil-
ity, and some are thought to have “benign joint
hypermobility syndrome” or Ehlers–Danlos syn-
Typical Presentations of POTS
drome.46 It is not clear whether the elastic soft tissues
Each patient with POTS is unique, but their stories
actually predispose to the development of POTS or if
often sound similar.26 There is no quantitative system
the lax tissues simply allow further increases in vaso-
for scoring symptoms to diagnose POTS, but POTS can
dilatation that make it more likely for hyperextensible
be considered as a diagnostic possibility when an
individuals to report more venous pooling and dizzi-
adolescent has chronically bothersome fatigue associ-
ness when they get POTS.
ated with dizziness and, often, a constellation of other
symptoms including nausea, pain, and a sense of altered
Psychological Features
mental clarity (sometimes described as “brain fog”).
Most adolescents with POTS are characterized as
being “high achievers.” They typically get excellent
grades and are successfully involved in multiple extra-
Age
curricular activities. While no particular biochemical
POTS can occur throughout adolescence, but the
patterns have been consistently identified in patients
majority of affected individuals report symptoms
with POTS (though a few are hyperadrenergic with
beginning within a year or two of the beginning of
elevated supine and/or standing norepinephrine levels),
puberty (growth spurt or, for girls, menarche).
it could be postulated that the hyperstimulated nervous
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
113

link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 system of a high achiever may be more prone to develop
produces central hypovolemia and hypotension in
neurotransmitter abnormalities leading to POTS.
everyone.
Orthostatic intolerance (OI) is defined as the inability
Triggering Conditions
to remain upright because of signs and symptoms that
are improved on recumbence.48 Symptoms and signs
At least half of POTS patients initially become
partition between those related to defective cerebral
symptomatic following a significant febrile illness, often
autoregulation49 such as lightheadedness, reduced
mononucleosis or influenza. Some become symptomatic
neurocognitive function, mental fatigue, and perhaps
following a period of injury-induced inactivity. A few
headache and those related to sympathetic activation
seem to develop POTS after an otherwise minor
and parasympathetic withdrawal such as sweating,
traumatic brain injury such as a concussion.
pallor, exercise intolerance, gastrointestinal abnormal-
ities, and hypertension. POTS is sometimes defined as
Hormones
OI plus excessive upright tachycardia without hypo-
Of adults with POTS, 90% are female, and about
tension.38,50 POTS has common features with hypo-
two-thirds of adolescent POTS patients are female.
volemia,51 and indeed, POTS may be simulated by
This raises a question of hormonal triggers to POTS,
dehydration or mild to moderate blood loss.52
but no specific endocrine abnormalities have been
Patients with POTS, especially when upright, lack
identified in POTS patients.
normal responses to the influences of gravity. Usually,
those responses include the skeletal and respiratory
Thus, there are several typical features retrospec-
muscle pumps, intact cardiovascular structures, suffi-
tively identified in many POTS patients at presentation
cient blood volume, and appropriate vascular regula-
with symptoms including symptom onset during early
tion for effective oxygen delivery to tissues. Vascular
puberty, Caucasian race, high achievers in school and
regulation comprises rapidly acting mechanisms—the
athletics, joint hypermobility, and recent illness or
autonomic nervous system, the myogenic response,
injury. On top of this background, patients present
and flow mediated mechanisms—and slower responses
with long-lasting fatigue and a variety of other
that set a tonic milieu (baseline state of contraction of
symptoms. Dizziness, headache, nausea, and cloudy
smooth muscle) to directly or indirectly modulate
thinking (“brain fog”) are commonly noted. Other
adrenergic vasoconstriction. Examples include perisy-
patients have altered hot–cold sensation, abdominal
naptic angiotensin-II, nitric oxide, and circulating
discomfort, and other pains. Rarely, POTS patients
epinephrine. Genetic and epigenetic responses to
have irregular stooling (frequent to infrequent) and,
orthostatic stress develop more gradually.53
even less commonly, bladder control irregularities
The tachycardia of POTS results from four interact-
(mild retention or frequency).
ing etiologic factors: (1) sinoatrial node abnormalities,
Physical examination on presentation with POTS
(2) hypovagal responses improved by ivabradine,54 (3)
reveals postural tachycardia with symptoms of upright
hypersensitivity to norepinephrine, and (4) beta-
dizziness and/or nausea and/or heaviness of distal
receptor-sensitive “inappropriate sinus tachycardia.”55
extremities. The patients usually look otherwise well
POTS patients are sometimes regarded as falling into
but often have mottling, duskiness, and bluishness of
one of two subsets based on autonomic (serum norepi-
the distal extremities when standing still. Blood
nephrine levels) and circulatory (postural blood pressure
pressures are usually normal, but they are often on
changes) characteristics: “neuropathic POTS,” in which
the lower side of the normal range. Pupils are often
regional partial sympathetic denervation or adrenergic
more widely dilated than average.
hypoactivity occurs, and “hyperadrenergic POTS,” in
which upright adrenergic overactivity dominates.
Cardiovascular Pathophysiology of POTS
Neuropathic POTS
Upright posture (orthostasis) and exercise are two
As originally described, neuropathic POTS is caused
quotidian physical stressors. They “demand the full
by decreased sympathetic adrenergic vasoconstriction
capabilities of our circulatory reflexes”47 because of
in the legs, associated with reduced norepinephrine
the gravitational redistribution of blood flow upon
spillover56 and vasoconstriction.57 There is often
bipedal standing. If uncountered, upright stance
increased blood flow (“high flow”) in the legs even
114
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 23 link to page 22 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 supine. Another neuropathic variant has normal leg
of sympathoexcitation show that angiotensin-II acts
hemodynamics (“normal flow”) but decreased splanch-
through angiotensin1 receptors to increase production
nic sympathetic adrenergic vasoconstriction.58 Neuro-
of reactive oxygen and nitrogen species (ROS) within
pathic POTS is rarely due to autoimmune autonomic
the brain at pre-synaptic sympathetic neurons67 and acts
neuropathy.59 Tachycardia in neuropathic POTS is the
peripherally to produce pre- and post-synaptic augmen-
result of excessive redistribution of blood causing
tation of sympathetic transduction and up-regulation of
reflex tachycardia and vasoconstriction. While treat-
adrenergic receptors.68 This depends critically on the
ment is mostly discussed later in this article, specific
formation of ROS,69 decreasing NO,70 and uncoupling
therapeutic measures can be emphasized when a
nitric oxide synthase71 and is associated with tachycar-
classification of neuropathic POTS is linked to a
dia, pallor, vasoconstriction (“low flow”) and absolute
specific patient. This would include support of circu-
hypovolemia even while supine.72 Plasma angiotensin-
lation with physical counter-maneuvers and exercise.
II is increased by a defect in ACE-2.73
Pharmacotherapy focusing on improving vasoconstric-
Thus, various mechanisms are hypothesized and
tion uses medications with widespread systemic
identified as bases of the pathophysiology of hyper-
effects. Midodrine, an alpha-1 adrenergic agonist,
adrenergic POTS. Whatever the mechanism for this
causes piloerection.60 Droxidopa is in trials outside
form of POTS, beta blockers have been used for
the USA. Mestinon (pyridostigmine),61 an acetylcho-
hyperadrenergic POTS with variable success.74,75
linesterase inhibitor, alone or in combination with
Innovative treatments with angiotensin receptor block-
midodrine, can be very helpful through its potentiation
ers and droxidopa are under investigation. Exercise has
of ganglionic nerve activity and through its muscarinic
always been a mainstay of rehabilitation in these
effects.
patients.74
Hyperadrenergic POTS
Bedrest Causes POTS
The tachycardia of hyperadrenergic POTS is caused
Another etiology of POTS is bedrest or “gravitational
by pre- or post-synaptic adrenergic potentiation.
deconditioning.” Prolonged bedrest simulates the
This could result from either central sympathetic
weightlessness experienced by astronauts in space
activity or increased sympathetic nerve activity. While
and has deleterious effects76 including OI,77 profound
varying sympathetic nerve functions are reported,50
reductions in blood volume and cardiac size, redis-
most investigators find normal supine muscle sympa-
tribution of blood, osteoporosis, skeletal muscle pump
thetic nerve activity62 and increased upright muscle
atrophy, and more.78 Vasoconstriction is impaired.79
sympathetic activity.
Bedrest causes a self-perpetuating state of OI that can
Central findings of marked sympathetic activation
simulate or intensify POTS. It is paramount for POTS
are also provoked by initial decreases of cerebral blood
patients to leave bed and recondition using structured
flow when upright resulting in hyperpnea, hypocapnia,
exercise protocols.
extreme tachycardia, hypertension, and induced anxi-
ety.63 Exogenous carbon dioxide causes hyperpnea as
GI Physiology and Pathophysiology as Related
tachycardia and blood pressure return to normal.
to POTS
Another cause of hyperadrenergic POTS is increased
synaptic norepinephrine as occurs in the rare autoso-
Postural tachycardia syndrome although defined
mal recessive norepinephrine transporter (NET)-defi-
based on increased heart rate in the upright position
cient heterozygote.64 Less extensive, epigenetic NET
and associated orthostatic symptoms is usually asso-
deficiency has also been demonstrated and may have
ciated with a myriad of other symptoms, ranging from
wider prevalence.52
headaches with migraine features to generalized body
Alternative mechanisms include modulation of the
aches and pain, sleep complaints, fatigue, and gastro-
adrenergic synapse through enhanced norepinephrine
intestinal symptoms as well as other symptoms.80
synthesis and enhanced post-synaptic affinity modulated
Many years ago, Sandroni et al.81 reported that subjects
by the reciprocal actions of nitric oxide (NO)65 and
with postural tachycardia syndrome (POTS) not only
angiotensin-II. Nitrergic NO acts at pre-synaptic and
complained of orthostatic symptoms like dizziness,
post-synaptic sites to decrease adrenergic transduction
lightheadedness, and lower extremity weakness but
into smooth muscle contraction.66 Conversely, studies
also reported many gastrointestinal symptoms like
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
115

link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 22 link to page 23 link to page 23 nausea, bloating, abdominal pain, and early satiety. The
variability in the frequency of nerve activity in subjects
association of POTS and gastrointestinal symptoms,
with POTS. The subjects with POTS and gastro-
mainly in functional gastrointestinal disorders (FGID),
intestinal symptoms also had a higher variability of
was then further explored in adult and pediatric
the nerve activity frequency post-prandially, perhaps
subjects. Camilleri and Fealey82 described 8 adult
explaining partially the pathogenesis of the gastro-
subjects with FGID and found sympathetic denervation
intestinal symptoms.86 Interestingly, children with
with or without parasympathetic dysfunction. Chelim-
POTS do not show consistently delayed gastric empty-
sky et al.83 studied 8 children with recurrent abdominal
ing. Antiel et al.87 retrospectively reviewed data on
pain without any known non-autonomic organic cause
subjects who underwent autonomic testing and also
and found that the majority of these children had
had gastric emptying studies. They had 31 subjects that
orthostatic intolerance and some had an associated
met the inclusion criteria, 21 with POTS and 10
neuropathy. In 2005, Sullivan et al.84 described a
without POTS. They did not find any significant
group of children with functional gastrointestinal
difference in gastric emptying velocity between the
symptoms, mainly abdominal pain, nausea, and vomit-
two groups. Thus, nerve activity in the stomach varies
ing, who also underwent tilt table testing and demon-
depending on whether or not someone has POTS, but
strated either POTS or neutrally mediated hypotension
the actual emptying of stomach contents does not
alone or with POTS. Interestingly, some of these
necessarily directly relate to having POTS or to the
children had resolution of the gastrointestinal symp-
presence of nausea. Further studies will be needed to
toms when treated with fludrocortisone (4/18), and 9 of
better elucidate the links between autonomic nerve
18 improved with either fludrocortisone (4), sertraline
activity, gastrointestinal function, and symptoms.
and fludrocortisone (4), or midodrine (1). The
Thus, studies of gastrointestinal nerves do not yet
improvement of the gastrointestinal symptoms when
make it completely clear why subjects with POTS have
treatment was aimed at the orthostatic intolerance
so many gastrointestinal symptoms. Vascular studies
suggests a strong association between the orthostatic
provide other clues. Stewart et al.58 have studied the
changes and the pathogenesis of the gastrointestinal
pooling of blood in the splanchnic vasculature in
symptoms. Still, however, the pathophysiology of this
subjects with normal-flow POTS. They found that
association is unknown.
while supine, there is low resistance in the splanchnic
So, gastrointestinal function relates to autonomic
vasculature, but the resistance does not increase as the
regulation and to abdominal pain. In an attempt to
subject is being tilted up. Therefore, in the upright
better understand this association by measuring the
position, the subjects with POTS show splanchnic
nerve and electrical activity of the stomach, Safder
hypervolemia with decreased splanchnic vascular
et al. performed electrogastrography (EGG) in the
resistance with increased splanchnic venous pooling.
supine position and during tilt in subjects with and
The clinical implication of this venous pooling is
without POTS.85 Subjects with POTS showed signifi-
unclear, neither is it clear how this may contribute to
cant decreases in the percent of normal gastric activity
the gastrointestinal symptoms.
in the channels overlying the fundus and antrum of the
stomach when upright as compared to their own
Headaches and POTS
baseline supine activity. These changes were not found
(if anything there was an improvement) in the subjects
Headaches and POTS often occur concurrently in the
without POTS, suggesting that perhaps these electric
same individual.88,89 Approximately two-thirds of
changes may play a role in the pathogenesis of nausea
patients with chronic daily headache have dizziness,
and upper gastrointestinal symptoms that subjects with
and two-thirds of patients with POTS have headaches.
POTS many times report; however, this study did not
Sometimes it is difficult to differentiate what symp-
directly correlate EGG findings and gastrointestinal
toms the headache disorder is causing, and what
symptoms. Seligman et al.86 performed EGG in POTS
symptoms should be attributable to POTS.
subjects with and without gastrointestinal symptoms
The most common cause of headaches in teens and
and healthy controls. In Seligman's study, the EGG
children is migraines, and some of the symptoms of
was done always pre-prandial, immediately post-pran-
migraines are very similar to POTS. During migraines,
dial, and in the late post-prandial phase (but not in
bright lights and loud noises are bothersome, people
different positions). The authors found increased
experience nausea and may vomit, and they often need
116
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 23 to fall asleep in order to improve the severe headache.
First, then, what is deconditioning? It is an ineffec-
During migraines, it is typical to feel dizzy, lightheaded,
tive or inefficient response to the physical demands of
and even as if the room is spinning (vertigo). Moreover,
exercise. Normally, at the onset of exercise, the heart
all of these symptoms of migraines are worse with
receives more venous return from the exercising limbs
exercise. Many patients with POTS describe worsening
and responds by pumping more blood per beat, i.e.,
headache with standing or with exercise. Although some
stroke volume (SV) rises, into a systemic circulation
authors have described a “coat-hanger” headache
which now operates under higher pressure (as blood
(where the headache is in the neck and shoulders,
pressure rises). At the same time, there are concomitant
similar to the appearance of a coat-hanger)90,91 as part
changes in distribution of this higher cardiac output to
of POTS symptoms, our patients will notice many
other vascular beds geared to maintain central blood
different headache types when their POTS symptoms
volume and perfusion of exercising muscles.
are aggravated by standing (orthostasis). Often this
In order to truly identify deconditioning, one must
POTS-related headache is relieved by rest.
obtain a maximal exercise test in order to measure
There are also other types of headaches (headache
peak oxygen uptake (peakVo2). Classic cardiovascu-
syndromes) in which both the symptoms of POTS
lar deconditioning is defined as a deterioration of
and headache seem to co-occur (and one does not
heart and skeletal muscle, related to a sedentary
necessarily cause the other), such as New Daily
lifestyle, debilitating disease, or prolonged bedrest
Persistent Headache (NDPH). Approximately 4% of
which leads to reduced peakVo2, low stroke volume
women (2.4% of middle school girls) and 2% of
(SV) with consequent relative tachycardia, abnormal
men (0.8% of middle school boys) will have a chronic
vasomotor control, and exercise intolerance.92 Put
daily headache, a syndrome in which the patient has a
simply, if a patient achieves a low peakVo2 accom-
headache more often than not for at least 3 months.
panied by rapid heart rate (HR), ergo low maximum
In a quarter of the adolescents that we see with
oxygen pulse (peakVo2/HR), then she/he fulfills
chronic daily headache, the headache comes on all of
criteria for cardiovascular deconditioning as under-
a sudden, and the child has no previous headache
stood above. Although there are still issues to be
history. This is called NDPH and may be precipitated
resolved in defining normal standards for peakVo2
by a viral infection or some other type of physical
(particularly in adolescents), our own data suggest
stress. In many patients, POTS symptoms and symp-
that approximately 70% of pediatric POTS patients
toms of a severe daily headache start at the same
are
deconditioned,93
whereas
the
prevalence
time, and both sets of symptoms are quite troublesome.
approaches 90% in adults.94 However, even as there
A similar co-occurrence of headaches and orthostatic
are various etiologies and varying pathogenetic
intolerance can be seen in a post-concussive syndrome
mechanisms underlying POTS, individual POTS
as well.
patients display varied associations between their
These observations underscore the complexity, and
autonomic regulation and their degree of decondition-
multiple symptoms, of many of our patients diagnosed
ing. When the available volume of the peripheral
with POTS. When one set of symptoms improves, it
vasculature changes (such as with positional change
will often positively affect the other symptoms. How-
in POTS patients), heart rate or O2 pulse alone will
ever, we have also seen in some patients that these
not yield reliable approximations of cardiac output.
symptoms will improve at different rates.
For example, we recently demonstrated that among
patients who met the definition of POTS, more than
Exercise Physiology, Deconditioning, and
one-third had evidence of a hyperdynamic circulation
POTS
during exercise.95 This means that a large minority of
adolescents with POTS had not only an excessive HR
As already mentioned, bedrest, like space travel, can
during exercise but a normal and appropriate SV
lead to POTS. To further explore the relationship
response as well. In other words, they did not appear
between deconditioning and POTS, there are two key
to have the “small heart” seen with classical cardio-
questions to be addressed. The first is how one defines
vascular deconditioning. We speculate this group of
deconditioning, and the second is whether decondi-
patients has failure of normal regional vasoconstric-
tioning plays a primary role in the pathogenesis of
tion required during dynamic exercise and must
POTS or whether it is a secondary phenomenon.
greatly increase flow through an inappropriately
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
117

link to page 23 link to page 23 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 22 link to page 24 link to page 22 dilated systemic circulation to maintain perfusion
recurrent pain that lasts more than 3–6 months.99
pressure. We were unable, however, to identify these
Patients who struggle with chronic pain often undergo
patients by any parameter measured during our head-
multiple evaluations in search of a diagnosis and
up tilt or autonomic reflex testing. Until we acquire a
treatment that will alleviate their symptoms. For many
better understanding of circulatory dynamics, it
adolescents, these evaluations demonstrate no under-
would seem prudent to expect that peakVo2 will
lying etiology for the pain, and this can be frustrating
indeed be low in the majority of adolescents with
for patients.100,101 Even more frustrating, chronic pain
POTS but that some do not have deconditioning in the
is often difficult to treat, with variable responses to
classical sense and in fact may not be “out of shape”
pain relief medicines and procedures. Chronic pain is
at all.
sometimes considered to result from a disruption of
The answer to the question of whether deconditioning
peripheral nerve activity but also often involves dis-
is primary in or secondary to POTS should now be
turbance of the central nervous system, termed central
obvious—it depends! In non-neuropathic POTS, exercise
sensitization.102 Central sensitization involves “an
training has been shown to ameliorate symptoms and
amplification of neuronal signaling within the CNS
orthostatic tachycardia, though not all patients responded,
that elicits pain hypersensitivity.”26
nor was the response “complete” with resolution of
Many adolescents with POTS report symptoms of
symptoms.96,97 Nonetheless, exercise must be considered
chronic pain with the most common complaints being
a cornerstone of therapy in patients with POTS, as it will
headache, abdominal discomfort, chest pain, and non-
confer benefits in overall health and assists patients in
specific generalized pain.102 Possibilities of why
coping with the chronic pain that often plagues them.98
patients with autonomic dysfunction struggle with
While exercise is beneficial, though, measurable cardiac
chronic pain are described above in the sections on
effects (lower HR, higher SV) may not be so apparent in
headache and gastrointestinal problems. It is likely that
the subset of POTS patients with hyperdynamic circu-
sensitization also explains the co-occurrence of gener-
lation and excessive peripheral vascular dilatation. Those
alized pain and fatigue, as such comorbidities have
patients with hyperdynamic circulation appear not to
been found in epidemiologic studies.26
have the small heart associated with classic decondition-
ing, so it follows that having them exercise more may not
Potential “Etiologies” of POTS
improve their symptoms although they would still derive
other benefits of a training program. This group of
There appears to be no single mechanism that
patients with hyperdynamic circulation challenges our
satisfactorily explains the clinical findings of POTS,
understanding of what regulates the circulation during
rather a combination of possible processes that man-
exercise. Broadly speaking, any physiologic system is
ifest with decreased blood return to the heart and with
generally governed by mechanisms that dampen pertur-
similar symptoms. In adults, POTS is seen secondary
bations in order to maintain homeostasis or prevent harm
to other conditions such as chronic diabetes mellitus,
to the organism. Is the primary error corrected by the
chemotherapy, or lupus. However in adolescents,
autonomic nervous system during exercise a mismatch
POTS is usually a primary disease process. Having
between blood flow and metabolism or a mismatch
discussed the pathophysiology of POTS related to
between vascular conductance and cardiac output, or is a
specific organ systems and physical processes, we
blended correction of both perturbations essential for
now pull everything together to consider the overall
maintaining requisite blood pressure and flow during
(and underlying) etiologies of POTS.
exercise in patients with POTS? Again, it depends!
There are a number of possible etiologic mechanisms
Further research about the links between POTS, decon-
that have been identified.
ditioning, and recovery is necessary.
1. Partial dysautonomia/neural mechanism
Chronic Pain and POTS
In some patients, patchy denervation of the
sympathetic fibers to the blood vessels in the
Prevalence rates of pediatric chronic pain have
extremities appears to be the mechanism behind
increased during the past decade, with 20%–35% of
POTS. Findings consistent with this theory
children and adolescents affected worldwide. Chronic
include skin biopsy results, sudomotor axon
pain has loosely been defined as persistent and/or
reflex testing, and hypersensitivity to infusions
118
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 23 link to page 24 link to page 23 link to page 22 link to page 22 link to page 22 link to page 24 of norepinephrine into the foot veins despite high
blood volume is augmented using intravenous
circulating levels of norepinephrine.103,104 On
fluids or erythropoietin, providing further support
standing, inadequate vascular tone results in
for the theory that hypovolemia is the underlying
diminished venous return to the heart, causing
mechanism in this form of POTS.
stroke volume to fall and reflex tachycardia as a
compensatory response. Severe venous pooling
Diagnostic Evaluation of Possible POTS
in the feet is seen leading to characteristic purple
discoloration of the feet on standing. This form of
By definition POTS is excessive heart rate increment
POTS often starts after an acute febrile illness;
among symptomatic patients, when moving from
this has led researchers to conclude that there is
supine to upright position.38 The diagnosis of POTS
an autoimmune process behind the denervation,
is therefore based on a head-up tilt test that allows us
and neurologic auto-antibodies may be found to
to measure the heart rate increment with a change in
be positive at this time.105
position. In 1999, when the first case of POTS was
2. Hyperadrenergic form
described in adolescents, the adult criteria of a
Less commonly, in some patients, excessive sym-
30 beats/min increase in heart rate was utilized for
pathetic discharge seems to be the primary under-
diagnostic evaluations. However, in 2012, based on
lying process. These patients manifest with
normative data, POTS in adolescents was redefined as
hypertension on standing, tremor, and sweating.
a heart rate increment Z40 beats/min or an absolute
Often very high levels of circulating norepinephrine
orthostatic heart rate Z130 bpm for ages 13 years and
are seen. The symptoms may come on gradually.
younger and Z120 bpm for ages 14 years and older,
The reason for the abnormal sympathetic discharge
within 5 min of head-up tilt.42 The diagnostic evalua-
is not clear. In a small number of patients, a specific
tion of POTS entails a detailed history covering the
genetic abnormality has been identified. A single
multisystem symptoms seen with this condition. The
point mutation in the norepinephrine transporter
interviewer should specifically inquire about the
gene results in an inability to clear norepinephrine
presence of chronic pain, dizziness, fatigue, gastro-
and in a constant state of excessive sympathetic
intestinal symptoms such as abdominal pain, nausea
activation.64 Mast cell activation has also been
and vomiting, altered temperature sensation, sleep
associated with hyperadrenergic POTS.106 It is not
disturbances, and extremity changes including pur-
clear if the mast cell activation with release of
plish discoloration or peripheral edema. Postural
vasoactive mediators is the primary cause of the
characteristics of the symptoms should be elicited,
sympathetic stimulation or the result of it.
such as improvement of dizziness with recumbency.
3. Hypovolemia
Information should also be obtained about daily fluid
Many patients with POTS have been documented
and caffeine consumption as well as level of physical
to have low blood volumes. Using labeled
activity. A comprehensive physical examination
albumin, plasma volumes have been documented
should be performed. Physical assessment may show
to be less in POTS patients than in controls.72 In
signs of altered autonomic activity such as cold
the low-volume patients, a paradox in the renin–
and clammy extremities, edema, or purplish skin
aldosterone mechanism has been observed.
discoloration.26
Instead of the compensatory increase in renin
Although the tilt table test is sufficient to document
and aldosterone to reverse the hypovolemic state,
postural tachycardia, a detailed evaluation is performed
the opposite has been found. This finding remains
to exclude alternate diagnoses that may either secon-
unexplained, but as the sympathetic nervous
darily cause postural tachycardia or co-occur with
system is a significant modulator of renin release,
POTS. The goal is to exclude primary cardiac causes
sympathetic failure may be part of the mecha-
of inappropriate tachycardia, identify treatable causes
nism. The further finding of raised angiotensin-II
of autonomic neuropathy in patients with neuro-
in low-volume patients has also led to the theory
pathic POTS and exclude endocrine or other systemic
that angiotensin-II may be responsible for
causes of a hyperadrenergic state in patients.107 Some
increased circulating norepinephrine levels by
additional secondary causes of orthostatism to be
direct action on sympathetic nerves. Some
considered include diabetes mellitus, chemotherapy,
patients report clinical improvement when their
heavy-metal poisoning, Sjögren's syndrome, systemic
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
119

link to page 22 link to page 24 link to page 24 link to page 24 lupus erythematosus, paraneoplastic syndrome, and
experience, group education followed by an individual
side effects of medications such as diuretics, anxio-
session has been most beneficial for patients. Due to
lytics, and vasodilators.26
the extreme fatigue associated with POTS, patients can
The following screening tests are frequently per-
find it challenging to stay awake and pay attention
formed for evaluation of POTS: Head-up tilt table
during a 2-h individual session and may also repeat-
testing to demonstrate postural tachycardia and impact
edly ask to have educational information restated.
of tilt on blood pressure, electrocardiogram to evaluate
Additionally, the authors found that teen patients and
for primary cardiac pathology, cardiovagal and sudo-
their parents were asking clinic staff for names and
motor function tests to detect autonomic neuropathy,
contact information for other teens with POTS in order
and maximal exercise test with measurement of peak
to seek out peer support. Parents also requested names
oxygen uptake to measure physical deconditioning.
of other parents who have teens with POTS so that they
Additional tests to consider include a complete blood
could connect for social support.
count (CBC), inflammatory markers, thyroid function
In the 1- h group session, information may be
tests, and morning cortisol levels. Plasma and urinary
provided on the pathophysiology of POTS, natural
metanephrines in addition to serum tryptase and
history of the condition, and the treatment plan, and
urinary methylhistamine may also be considered to
time is allowed for the adolescents and parents to
exclude neuroendocrine causes such as pheochromo-
interact with each other. The second component of the
cytoma and mast cell disorders.107 Since low ferritin
education program can be a 1-h individual education
levels and hypovitaminosis D are common in adoles-
session to tailor the program to the specific needs of the
cents with chronic fatigue and POTS, we routinely
patient and family and address barriers to implementa-
check for these.108
tion. The session focuses on “meeting them where they
Further investigations are guided by the symptom
are at” in order to encourage a systematic, stepwise
profile, for instance, gastric motility evaluation may be
approach to the comprehensive lifestyle changes nec-
undertaken in patients with prominent gastrointestinal
essary for disease management. Motivation and read-
symptoms such as nausea and vomiting.
iness for change can be assessed. An individualized
exercise prescription can be developed focusing on
gradual progression toward the goal of 30 min of
Recovery
cardiovascular exercise 6 days a week that is recom-
Organization of Care for Patients With POTS
mended for these patients.
Patient and family education is vital in the care of
Management of POTS and Associated
adolescents with POTS and must be incorporated into
Conditions
the multidisciplinary programs where POTS patients
are evaluated and treated. This is especially important
Non-Pharmacologic Strategies
as the treatment plan for POTS needs to be multi-
Regardless of the underlying mechanism causing
disciplinary and no single medication or treatment is
POTS, there is decreased venous return to the heart.
adequately effective. Patient education must be
The management of POTS, therefore, is aimed primar-
designed to improve the family's knowledge of POTS
ily at improving the effective circulatory volume and
along with promoting teen health behavior change.
enhancing venous return.
Patients and their parents often express feelings of
Patients are generally advised to avoid factors that
isolation and lack of social support. Thus, education
are associated with exacerbation of symptoms such as
must focus on self-management and fostering social
sudden changes in posture, prolonged recumbency,
support that will empower the family to initiate a
high environmental temperatures, large meals, and
recovery plan where the teen and family re-engage in
vasodilating or sympathomimetic drugs.107 Most of
normal life activities
these factors mediate their effect through vasodilation
We have tried individual POTS education that
with consequent blood pooling and decreased effective
required a 2-h session for patients and families and
circulatory volume.
also a group session for 1 h followed by an individual
Adequate water and sodium intake are essential to
session that lasted about an hour. Sessions were
maintain the intravascular blood volume. Patients are
conducted by a nurse or nurse practitioner. In our
usually instructed to consume 64–80 oz of fluids
120
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

link to page 24 link to page 24 link to page 23 (preferably caffeine free) and as much salt as their taste
Beta blockers are associated with symptomatic
buds can tolerate. Adequacy of fluid intake is generally
improvement.110 Separate from cardiac effects, beta
judged by the regular production of clear, non-yellow
blockers seem to reduce pooling of blood peripherally
urine. If quantification is needed, adequacy of salt
to increase venous return to the heart. Propranolol is
intake is assessed by measuring 24-h urinary sodium
effectively used in adults, even at low doses,75 but
excretion; an output if at least 170 mmol/day is
anecdotal evidence suggests that up to 10% of adoles-
desired. While some physicians use intravenous saline
cents have paradoxical increases in fatigue with
infusions in an effort to provide temporarily sympto-
propranolol. Other beta blockers such as metoprolol
matic relief, such treatment is costly and risks infection
and atenolol seem well-tolerated, perhaps due to
and blood clots, and is not advised. Oral intake of fluid
varying transit across the blood–brain barrier. Anec-
and salt is preferred.
dotally, the long-acting succinate form of metoprolol is
Compression stockings (15–30 mmHg pressure) can
less effective than the regular metoprolol tartrate. The
theoretically facilitate venous return from the lower
first daily dose (usually 25 mg but perhaps varying
extremities. Many adolescents, however, do not toler-
with patient size and medication effectiveness) may be
ate the use of these stockings.
given before rising in the morning, and a second dose
Exercise is a vital component of treatment of POTS.
may be given at mid-day.
Both aerobic exercise and resistance training have been
Midodrine, as mentioned, is an effective vasocon-
shown to be beneficial. Exercise not only increases the
strictor that facilitates venous return. Side effects
effective circulatory volume by minimizing blood
include piloerection (with a “creepy crawly” scalp
pooling but also improves stroke volume and con-
sensation) and supine headaches. Thus, initial small
ditioning. Since many patients with POTS initially
doses are used to avoid side effects, and the dose is
report exercise intolerance, it is often helpful to
increased as needed to provide adequate effectiveness.
incrementally increase the duration of daily exercise
Three daily doses are usually provided with the final
sessions (perhaps by 1–2 min every 4–7 days) from an
dose being at least 4 h prior to bedtime (to avoid supine
initially tolerable duration up to a non-stop 30-min
headaches). Teenagers usually start with 2.5 mg three
session (which is part of the total daily target of 60 min
times daily and increase to 5-mg (or higher) doses as
of physical activity).
tolerated and needed. Only rarely is more than 10 mg
Patients with POTS should resume regular physical
three times daily needed.
and academic activities. Sometimes, this must be done
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) such
in an incrementally increasing fashion over several
as citalopram and venlafaxine are also sometimes used
weeks, but recovery from POTS hinges on avoidance
as an adjunct to POTS treatment. SSRIs seem to
of daytime recumbency and inactivity.
favorably affect intestinal flow while also facilitating
blood flow.
Medications for Blood Flow
Anecdotally, stimulants such as methylphenidate
The exact pathophysiology of altered blood flow in
have been used to help with “brain fog,” but it is not
POTS is not clear. Thus, medication management is
certain whether altered mentation results from altered
not well-proven, and the “evidence base” to guide
cerebral blood flow or from other central nervous
customized medication choices is limited. We often
system imbalances. There are no real data to support
begin treatment with non-pharmacologic therapies, but
the use of stimulants in POTS patients, and patients
a majority of our patients end up needing to include
report variable value with therapeutic trials. Interest-
some medication in their therapeutic regimen. We
ingly, attention-deficit hyperactivity seems much less
often continue medications until the patient has been
common in POTS patients than in the general pop-
symptom-free for several months.
ulation, and it could be that an alteration of neuro-
Fludrocortisone is sometimes used to facilitate fluid
transmitters in POTS runs counter to the risk of
and salt retention.109 Doses vary from 0.05–0.1 mg
attention-deficit disorders (and the effectiveness of
once to twice daily. Electrolyte imbalances are an
stimulant therapy).
uncommon side effect. If the patient is able to comply
Pyridostigmine has been effective in facilitating
with fluid and salt intake recommendations, the addi-
blood flow and relieving symptoms in some adults
tion of fludrocortisone to the treatment regimen is not
with POTS and could theoretically be most useful with
usually necessary.
“neuropathic” POTS; experience with this agent in
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
121

link to page 23 link to page 23 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 23 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 23 link to page 23 link to page 23 link to page 24 link to page 23 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 23 link to page 24 adolescents is limited. Erythropoietin has been pro-
number of migrating motor complexes in the small
posed in an effort to increase blood volume, but no real
intestine, but octreotide inhibits antral contractions,
data exist to evaluate its effectiveness for POTS.
which can be overcame by pretreatment with eryth-
Clonidine has been proposed, but experience is too
romycin.115,116 Octreotide has been shown in patients
limited to suggest its use.
with POTS to decrease the standing heart rate.117
Therefore, if the subject has POTS and poor foregut
Medications for Gastrointestinal Function
motility, octreotide with or without erythromycin
Biobehavioral strategies have proven effectiveness in
should be considered.
treating nausea and abdominal pain. Currently, how-
Nausea can also represent a migraine equivalent.
ever, all the medications used in the treatment of the
POTS is known to have associated migraine as well as
gastrointestinal symptoms in POTS are used off-label,
other systemic symptoms including fatigue, sleep
and the data are very scarce. Based on the association
issues, aches, and pains.80 Therefore a detailed history
of POTS and GI symptoms, often treatment is aimed at
needs to be obtained looking for migraine headaches,
the treatment of the orthostatic intolerance. Sullivan
photophobia or phonophobia associated with nausea,
et al.84 have described that at least a subset of subjects
or a strong family history of migraines. In these cases,
have improvement of the gastrointestinal symptoms
migraine treatment may improve the nausea. Amitrip-
when utilizing fludrocortisone or midodrine, aimed at
tyline has been used often in functional gastrointestinal
controlling the orthostatic intolerance.
disorders with mixed results.118–120 Cyproheptadine
We believe it is important to determine if the
should be considered when the upper gastrointestinal
gastrointestinal symptoms are brought on or exacer-
discomfort is thought to be related to poor gastric
bated by upright position. If so, this is more suggestive
accommodation.121 Cyproheptadine as well as ami-
of orthostasis-induced symptoms. Therefore, we may
triptyline is also used to treat migraines; therefore the
initially suggest using salt, increased fluids, low-dose
benefit of these medications may be through multiple
fludrocortisone, and physical activity. It is very diffi-
mechanisms.122
cult many times to determine the cause of nausea and
epigastric discomfort. Many patients also complain of
early satiety. We sometimes recommend performing a
“Get Moving”—Exercise and Activity in the
gastric emptying study, although in the vast majority of
Management of POTS
subjects, gastric emptying is normal, as described by
The majority of individuals with POTS are decondi-
Antiel et al.87 It is impossible to determine based on
tioned and have associated cardiac atrophy and
clinical symptoms if the subject has delayed gastric
reduced blood volume.93,94,96,123 Exercise is known
emptying.111,112 If gastroparesis is present, low-dose
to increase cardiac size as well as plasma volume,96,124
erythromycin may be tried to
and exercise has been shown to
improve gastric emptying.113
result in a decrease in compensa-
Erythromycin is a macrolide
tory tachycardia when upright.125
Exercise is an important, if
and is a motilin receptor ago-
It would seem logical that exercise
not critical, treatment strat-
nist. There is always a concern
is an important, if not critical,
about the prolonged use of
egy in POTS.
treatment strategy in POTS.
erythromycin
and
tachyphy-
Comparison
has
been
made
laxis.113 Erythromycin may also
between deconditioning related to
produce prolonged QT and therefore needs to be used
prolonged bedrest or space flight and POTS. In
with caution, mainly in association with other
combination with oral fluid load, supine exercise
medications.114
training during 5 weeks of strict bedrest preserved
Although the data about POTS and abnormal antro-
orthostatic tolerance126 and maintained cardiac mass
duodenal motility are limited, if the patient has delayed
and chamber compliance.127 In the adult POTS pop-
gastric emptying and feeding intolerance, the patient
ulation, studies demonstrate that short-term exercise
may need antro-duodenal motility testing to better
training is associated with a decrease in upright heart
understand the extend of the motility disorder and
rate such that a majority of patients with POTS no
determine if other treatments are needed. Octreotide
longer qualified for the diagnosis after training.96,128
improves small bowel motility by increasing the
Another study compared the effect of propranolol to
122
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

link to page 23 link to page 23 link to page 24 link to page 24 link to page 24 link to page 25 link to page 25 link to page 23 link to page 23 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 22 3 months of conditioning exercise in a group of
endurance (aerobic) training. This mode of condition-
individuals with POTS. Although both propranolol
ing results in improved systolic and diastolic BP
and exercise training reduced standing heart rate, the
as well as tolerance to orthostatic stress, compared
exercise group experienced a better restoration of
with aerobic conditioning.143 Benefits of this exercise
upright hemodynamics and reported an improved
regimen
include
improved
cardiometabolic
con-
quality of life.74 In a study of military recruits with
ditioning,144–147 body composition,134,148,149 bone
POTS, one group underwent 3 months of aerobic
health,150,151 and psychosocial well-being and cogni-
training, and a control group participated in no extra
tive function.152–158 Because evidence to support a
exercise training. The trained group significantly
specific type of exercise in adolescents with POTS is
improved with respect to tilt table testing and symp-
lacking, it is suggested that the generally accepted
toms of orthostatic intolerance.97
recommendations for youth should be applied to the
While there may be universal acceptance of the
POTS population as well, including both aerobic and
cardiovascular benefits of regular exercise and con-
strength exercises.
ditioning, a lesser known benefit is its effect on chronic
Most adolescents with POTS cannot begin their
pain129 which also afflicts many adolescents with
program at their exercise target of 1 or more hours of
POTS. Exercise has been shown to be effective in
moderate to vigorous exercise daily. Strategies for
treatment of fibromyalgia130 and chronic fatigue,131
those who are most severely affected might include
two syndromes that share many phenotypic features
starting with recumbent strengthening, cycling, row-
with POTS. The pathophysiological basis for this
ing, or swimming. Gradual transition to upright posture
phenomenon has been elucidated using various animal
for cycling, walking, sports, or other physical activities
models. Exercise is thought to activate central inhib-
should be encouraged. Some clinicians recommend
itory pathways resulting in an analgesic effect medi-
monitoring heart rate during training and targeting
ated by opioid receptors in the rostral ventromedial
65–85% of maximal heart rate. We prefer to use a
medulla.132 Exercise results in release of met-
perceived exertion scale in order to reduce the medical
enkephalin in brainstem nuclei,133 prompting the
focus (since upright posture alone can reach near
cliché “get the endorphins flowing.”
“target” heart rate in some adolescents with POTS).
Although it is widely accepted that exercise is a
We suggest that these patients start with a duration and
foundational treatment for POTS, there is limited
intensity with which they are comfortable and establish
consensus related to specific exercise recommenda-
a daily habit at that level. Time is gradually added
tions. Exercise programs described in the literature for
toward the 1 h or more target, and then intensity is
adult POTS patients contain varied exercise parameters
increased. In order to improve compliance, we suggest
(mode, duration, intensity, frequency, and progression)
that individuals log their progress and participate in
ranging from strengthening plus a variety of condition-
types of exercise that they enjoy and enable them to
ing methods two to four times per week96 to jogging
socially interact. Access to exercise equipment and
for 50 min three times per week.97
family support is crucial. An occasional patient will
On the other hand, widely accepted and scientifically
require the assistance of a physical therapist or
supported general exercise recommendations do exist
personal trainer to progress toward goal.
for healthy children and adolescents,133–139 and these
recommendations differ substantially from those for
Biobehavioral Strategies for POTS
adults.140
As described earlier, patients with autonomic dysfunc-
In summary, even healthy youth should pursue 1 h or
tion and POTS often report struggles with chronic
more of enjoyable, age-appropriate aerobic exercise
pain.26 Although some patients respond to typical
every day in addition to three times per week strength-
medical treatments for pain, many continue to struggle
ening activities. The aerobic activity should include a
with symptoms to the point they decrease their partic-
baseline of moderate- to vigorous-intensity exercise
ipation in regular daily activities such as school, social,
with at least 3 days per week exercise at the vigorous
and physical activity. Parents and adolescent patients
activity level. In addition, it is recommended that youth
with POTS often describe a long and difficult ordeal
pursue activities that strengthen muscle and bone 3
from the moment they became ill to the time they finally
days per week.134,135,138,141,142 In fact, it may turn out
receive a helpful diagnosis, sometimes with lots of
that resistance training is even more beneficial than
unhelpful medical intervention along the way. Initially
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
123

link to page 25 link to page 25 link to page 25 patients and their parents are relieved to receive a
in a subsample of 15 patients, most reported experi-
diagnosis such as POTS and a treatment plan that
encing fewer POTS symptoms such as dizziness,
oftentimes results in initial symptom decrease or reso-
visual changes, fainting, rapid heart rate, nausea,
lution, but they then sometimes become frustrated if
vomiting, and weakness post-treatment, and 3-month
symptoms linger. During this process, parents take on
follow-up data look promising.
responsibility to monitor symptoms to guide assessment
The Mayo Clinic Pediatric Pain Rehabilitation
and treatment, and many parents end up decreasing other
Center (PPRC) consists of fifteen 8-h days of a group
activities in their lives such as work, caring for their other
pediatric outpatient interdisciplinary chronic pain reha-
children, and spending time with their spouse, friend,
bilitation program. Groups typically consist of 10–15
and hobbies. Taking care of their child with chronic pain
patients. Adolescent patients and their parents (both
or POTS becomes a central part of their lives.
separately and together) focus on goals related to
Through this process, many adolescents with chronic
restoring function and learning how to adaptively
pain and POTS decrease participation in school as well
self-manage chronic pain and POTS symptoms. Col-
as social and physical activities; as they do this, they
laborative treatments are delivered by multiple pro-
become physically deconditioned and socially isolated.
viders including a physician, psychologists, nurses,
Subsequently, they feel sad about missing out on normal
and physical, occupational, and recreational therapists.
teenage activities and may struggle with self-esteem as
During each treatment day, patients participate in 1 h
they feel incompetent in many areas. Many patients also
of biobehavioral relaxation, physical therapy, occupa-
develop anxiety about engaging in any activities that
tional therapy, recreational therapy, and family group
might exacerbate their symptoms, which leads them to
and 3 h of cognitive–behavioral groups. Patients also
avoid many typical adolescent experiences such as
participate in two biofeedback sessions each week.
going to the mall or spending the night at a friend's
Parents participate in parent group 3 days each week
house.
for 2-h sessions in addition to daily family groups.
Multidisciplinary
recommendations
for
POTS
Nurse case managers and psychologists meet with
patients often include improve-
patients and families separate from
ment in sleep hygiene, increase
the group in order to work on
in exercise, and cognitive–
individual issues as needed. Cog-
Multidisciplinary recommen-
behavioral therapy for pain
nitive–behavioral groups focus on
and symptom management. If
dations for POTS patients
pain management coping skills
patients do not respond to these
often include improvement in
(e.g., distraction and positive self-
treatments to the extent that
talk), stress management, wellness
sleep hygiene, increase in
they are fully functional (e.g.,
instruction (e.g. sleep hygiene and
exercise, and cognitive–
attending school full time and
healthy diet), chemical health edu-
behavioral therapy for pain
participating in social activ-
cation, and activity pacing. Oper-
ities), an intensive pain rehabil-
and symptom management.
ant learning strategies such as
itation program is warranted.
elimination of pain behaviors and
Comprehensive pain rehabil-
parent behaviors that may serve as
itation programs have been shown to be effective at
secondary
reinforcement
for
pain
behavior
are
increasing pain management, quality of life, and
employed throughout the program. Identification and
functioning for adults with chronic pain.159 There are
treatment of co-morbid psychiatric illnesses (e.g.
also several comprehensive pediatric pain programs
depression and anxiety disorders) is also an important
that report improvements in overall functioning, school
aspect of the program. In addition, tapering from
attendance, sleep, medication usage, and emotional
opioid, muscle relaxant, and benzodiazepine medica-
well-being post-treatment.160,161 We have treated
tions is included as a treatment goal if appropriate.
approximately 500 children, adolescents, and young
Discontinuation of further medical workup and inter-
adults with chronic pain, and approximately 35% of
ventional procedures is strongly recommended.
them also struggled with autonomic dysfunction or
A major focus of this 3-week program and one of the
POTS. Patients with POTS demonstrated similar
more difficult aspects of the program is taking one's
improvements in depression, anxiety, and overall
focus off of physical symptoms and focusing one's
functioning from pre- to post-treatment. In addition,
efforts toward increasing functioning. Many of the
124
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 25 link to page 26 link to page 25 families that attend our program have been struggling
hypnosis, and biofeedback. The relaxation may
with debilitating symptoms for 1–2 or more years. They
directly affect the pain by promoting endorphins and
have been working with the conceptualization that one
enkephalins, but may also contribute to other body
must rest when not feeling well in order to recover from
changes such as reducing muscle tension, and slowing
illness. Unfortunately, this plan does not work well for
the heart rate. Indirectly, use of relaxation strategies
adolescents with chronic pain and/or POTS, and in fact,
may also give children or teenagers increased con-
pulling away from activities seems to make matters
fidence in their ability to manage their symptoms.
worse. A substantial part of the recovery program is
We have found that teenagers especially enjoy learn-
teaching patients that they can do everything else
ing relaxation through the use of biofeedback. Biofeed-
healthy adolescents do, but they need to practice
back allows teenagers to receive immediate feedback
healthy coping and pain/symptom management skills.
regarding their level of relaxation including muscle
Since this is a group program, adolescents are able to
tension, heart rate, breathing, and sweating. This
work on these skills together, and many patients report
immediate feedback combined with coaching often
that the support and positive peer pressure from the
allows the teen to learn relaxation quickly and to
group is invaluable to their recovery.
readily gain a sense of accomplishment. The major
Although there is limited research on effective treat-
downside of biofeedback is the lack of trained providers
ment for adolescent POTS, studies illustrate effective
in rural locations. However, technology is making this
home-based treatments for many symptoms associated
treatment component more portable and less expensive.
with POTS, including pain, nausea, and dizziness.
Simple biofeedback devices can be purchased for home
Studies suggest that over 80% of adolescents with
computer use or even for mobile devices.
POTS report chronic pain, and research evidence for
Most adolescents with POTS experience significant
the efficacy of biobehavioral treatments to reduce pain
fatigue, and this fatigue is often a primary reason they
in children and adolescent is strong.162,163 Evidence
think they are unable to attend school, sports, and
exists for both individual-based strategies as well as
extracurricular activities.164 Many of these previously
family strategies. Individual strategies often include
high-functioning teenagers enjoyed school in the past,
pain management strategies but may also include
but their fatigue, other symptoms, and concern about
techniques to reduce the pain indirectly through stress
being able to achieve their previous level of functioning
management, treatment of depression and anxiety, and
make return difficult. Prioritizing return to school
sleep hygiene. Family-based strategies include teach-
appears to be an important treatment component with
ing the family to reduce attention and secondary gain
children with POTS. Often a gradual approach to school
from the pain and promote independent use of positive
return along with strategies to reduce pain and nausea
coping skills.
makes school return an acceptable goal and outcome.
Many treatments combine all of the above elements
Nausea is another symptom frequently cited by teen-
in a comprehensive cognitive–behavioral program that
agers with POTS. Relaxation and biofeedback therapies
is delivered briefly, typically in six to ten 1-h sessions.
have long been known to reduce anticipatory nausea in
Sessions may be delivered individually or in a group
adolescents and adults undergoing chemotherapy. For
format. A recent meta-analytic study163 including 25
children and adolescents experiencing nausea for other
randomized controlled trials with children experienc-
reasons, Silverman and Tarbell165 cite clinical reports
ing headache, abdominal pain, and fibromyalgia found
regarding the effectiveness of cognitive and behavioral
a large positive effect on pain reduction post-treatment
treatments for nausea reduction. Treatment typically
(odds ratio ¼ 5.92) and at 3 month follow-up (odds
includes a focus on identifying stress and lowering
ratio ¼ 9.88). Findings were similar for programs
arousal during stressful experiences through relaxation
including multi-component CBT, relaxation, or bio-
training and/or cognitive restructuring.
feedback. Limited research is available for patients
Many of these cognitive–behavior interventions also
experiencing POTS and pain, but clinical impressions
include a parent component. Although research is less
suggest findings would be similar.
robust on parent intervention strategies, there is some
Training in relaxation strategies is a core treatment
suggestion that adding parents may improve treatment
element in many pain management programs. Multiple
efficacy for teens with chronic pain.162 Solicitous
strategies can be used, including diaphragmatic breath-
responses from parents have been shown to increase
ing, progressive muscle relaxation, imagery, self-
the sick role and pain behaviors in children with
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
125

link to page 26 link to page 26 link to page 24 link to page 23 recurrent abdominal pain.166 Parents of teenagers with
as life-threatening. We recently treated a 17-year-old girl
POTS also demonstrate solicitous behaviors, and these
whose parents reported that they have seen no fewer than
behaviors are associated with anxiety in their teens with
75 specialists in their search for a diagnosis and cure for
POTS.167
These
solicitous
behaviors
are
well-
their daughter with autonomic dysfunction.
intentioned and may include attention to pain symptoms,
Effective management of POTS patients requires a
reduced expectation for chores, schoolwork, or even
“village” of support beginning with a knowledgeable
reduced expectations for emotional control. Therefore,
physician. Families and patients need clear information
treatment includes teaching
regarding diagnosis and prognosis to
parents to pay increased atten-
reduce anxiety and hypervigilance.
tion
to
their
child's well
Patients
need
clear
instructions
behavior and coping attempts.
Effective management of
regarding the need to return to
Parents
and
other
family
school.
Normalizing
activity
for
POTS patients requires a
members are taught to mini-
these children is an essential part of
“village” of support begin-
mize attention to pain behav-
effective
management
beginning
ning with a knowledgeable
iors such as describing their
with school.
pain, groaning, and crying.
physician.
We have seen children who have
Parents are also taught to
missed up to 6 years of school due to
effectively use behavior man-
these symptoms. One patient was 21
agement strategies such as praise, rewards, and con-
years of age and had not completed a single day of high
sequences to help motivate their child to utilize their pain
school. Despite her high level of intelligence, she had
management strategies and move toward wellness.
no high school credits and no plan as to how she might
Privileges (e.g., use of the car, phone, and computer
move into her future. She did not drive nor leave her
and extracurricular activities) can become contingent on
home. Missing school for these patients results in poor
wellness activities (practicing pain management, and
social adjustment, poor social skills, isolation, lack of
attending school). Parents usually grasp the concept of
education and future employment opportunities, and
this system fairly easily, but they often need coaching
can lead to a sense of despair.80
and assistance from a behavior specialist to follow
Unfortunately, often school personnel including
through with the plan.
school nurses, school counselors, teachers, and admin-
istrators may view the patient and their family as
“It Takes a Village”—Involving Families and
malingerers. We are seeing increased numbers of
Support Systems in POTS Care
families with a child with these symptoms in which
the school considers the absenteeism as truancy, not a
Adolescents with chronic symptoms of fatigue,
medical issue. Courts are becoming involved and these
dizziness, presyncopal, and/or syncopal spells often
anxious families are struggling to return their children
experience severe disruptions in family function,
to school without appropriate assistance. Families are
school attendance, and peer relationships. The patient,
being threatened with the removal of their child and
the family, and the social community are all impacted.
placement in foster care. School personnel including
Patients and families without a clear explanation for
tutors need to be a part of the solution. Adolescents
the patient's symptoms are often fearful and increas-
with significant absences experience increased anxiety
ingly anxious that the symptoms represent an, as yet,
surrounding missed classes and missed credits, as well
undiagnosed life-threatening disease. The patient and
as disrupted social relationships, and concern about
family become hypervigilant to any symptoms, as well
school authorities' view of their illness. Education of
as to many bodily sensations that are normal.107 With
school personnel is a key to assisting patients and their
this severe somatic preoccupation, normal bodily
families in successfully returning their children to
symptoms often become interpreted as worrisome
school. When school personnel understand the fatigue
and in need of medical assistance, at times urgently.
and autonomic symptoms, support can be provided to
In our structured rehabilitation program, we have treated
the children and their families, making return to school
patients who have had frequent 911 (emergency assis-
possible.
tance) calls and ambulance rides to the emergency room
Part of the “village” of support is the increasing
for their symptoms, because parents view their symptoms
number of formal and informal support groups
126
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

link to page 26 available to these patients, many of which are on-line.
Establish a diagnosis: Teens and families first need a
Support groups can assist with the profound isolation
diagnosis to hold onto in order to begin learning about
that many of these patients feel due to their perceived
how to recover. They can be assured that their problem
inability to leave their homes. If support groups help
is “real” and physical. But, they should be advised to
patients set goals for increased functioning, that is a
use the diagnosis as a springboard from which to
step toward rehabilitation. At times, however, so-called
launch toward a full recovery of functional ability
support groups are focused on the discouragement of
rather than as a burden to drag them down.
the disease and can add to the patient’s sense of fear
Be positive and optimistic about recovery and
regarding their future.
moving on with life.
When symptoms are severe or lead to significant
Validate their symptoms and the idea that their
disability, a structured rehabilitation program may be
symptoms are not psychosomatic.
needed to improve functioning. Such a program would
Give them a specific plan to follow (increased salt
have improved functioning as the primary goal.
and fluids, exercise, school attendance, and daily
Education and support for patients (and parents) in
schedules). Focus on consistency, moderation, and a
moving away from the sick role to full functioning
“just do it” approach. Discuss the importance of
is essential. Cognitive–behavioral skills that target
making baby steps toward all of their goals. Em-
distress, anxiety, and avoidance can be powerful self-
power them and their “village” with knowledge
management strategies in assisting patient's rehabilita-
about POTS.
tion. In the 3-week Mayo Clinic Pediatric Pain
When providing an exercise prescription, focus on
Rehabilitation Center program for severely impaired
gradually working the patient toward the exercise goal.
adolescents, often referred to as the Mayo Clinic POTS
For example, some teens start with 5 min of walking
and Pain Recovery Program, we have treated over 500
outside or on the treadmill and add 1–2 min every 2–4
patients, many of whom have diagnoses of autonomic
days until they reaching the goal of 30 min of sustained
dysfunction and POTS. We are likely the only reha-
aerobic exercise 6 days of the week (in addition to
bilitation center in the world that treats POTS. Our goal
other less programmed physical activity).
is to teach self-management skills that allow our
adolescents to return to a full level of functioning that
includes returning to school full time at the end of our
Encourage Goal Setting
3-week program. Preliminary outcome data has shown
Allow adequate time for education, and recognize
significant improvement in depression, anxiety, and
that getting a recovery plan is an emotional process for
functioning over the course of the 3-week program that
teens and parents.
appears to be durable at 3-month follow-up.168
Take the focus off of symptoms. Encourage them to
go back to normal life (attending school and spending
“Get Motivated”—Empowering Teens and
time with friends doing social activities, chores, and
Families for Recovery
outings).
Encourage a team partnership and recommend pri-
POTS is a life-altering, debilitating condition that
mary care involvement. Provide contact information
requires comprehensive lifestyle changes in order to
for specific POTS questions.
promote chronic disease management. Most patients
Remind them that lifestyle changes are a process and
with POTS have undergone extensive diagnostic
do not all have to be done all at once because the
testing and numerous health care visits prior to
treatment plan frequently seems overwhelming. Give
obtaining a POTS diagnosis. Thus, visits with these
them examples of how to gradually start incorporating
patients and families are extremely intense because
all the components of the recovery plan.
they are anxious to get answers about why the
Encourage the teens and families to celebrate their
adolescent is sick and reassurance that the condition
success and accomplishments!
is not psychosomatic. These families are searching for
Provide the teens with a “Plan B” backup option in case
effective treatment to restore the health and well-
they struggle with the treatment plan and the motivation to
being of the adolescent. The following includes tips
recover. Referral to a more intensive specialty program—
on how to motivate teens and empower them toward
such as the Mayo Clinic Pain Rehabilitation Program,
recovery.
described above—might be such a backup recovery plan.
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
127

With good education, motivational encouragement,
7. Buchwald D, Umali P, Umali J, Kith P, Pearlman T,
and specific plans, adolescents with POTS can antici-
Komaroff AL. Chronic fatigue and the chronic fatigue
pate a full and complete recovery.
syndrome: prevalence in a Pacific Northwest health care
system. Ann Intern Med 1995;123(2):81–8.

8. Reyes M, Nisenbaum R, Hoaglin DC, et al. Prevalence and
Conclusion
incidence of chronic fatigue syndrome in Wichita, Kansas.
Arch Intern Med 2003;163(13):1530–6.

9. ter Wolbeek M, van Doornen LJ, Kavelaars A, Heijnen CJ.
Thus, many adolescents are tired, even chronically
Predictors of persistent and new-onset fatigue in adolescent
fatigued. Sometimes, the fatigue is the consequence of a
girls. Pediatrics 2008;121(3):e449–57.
concurrent medical condition, inadequate sleep habits, or
10. Siegel JM. Why we sleep. Sci Am 2003;289(5):92–7.
coexisting psychological challenges. Often, however, the
11. Allada R, Siegel JM. Unearthing the phylogenetic roots of
fatigue persists in the absence of other identifiable
sleep. Curr Biol 2008;18(15):R670–9.
medical conditions. Increasingly, however, autonomic
12. Beebe DW. Cognitive, behavioral, and functional consequen-
ces of inadequate sleep in children and adolescents. Pediatr
dysfunction is identified in chronically tired teenagers
Clin North Am 2011;58(3):649–65.
with its constellation of orthostatic intolerance and
13. Carskadon MA, Acebo C. Regulation of sleepiness in
excessive postural tachycardia. Even while research
adolescents: update, insights, and speculation. Sleep 2002;25(6):
continues to explore the pathophysiology of this con-
606–14.
dition, helpful treatment is available. Affected adolescents
14. Sleep in America Poll. In: http://www.sleepfoundation.org/
article/sleep-america-polls/2010-sleep-and-ethnicity editor; 2010.
and their families must move beyond a non-productive
15. Sadeh A, Dahl RE, Shahar G, Rosenblat-Stein S. Sleep and
quest for medical diagnoses and press on toward
the transition to adolescence: a longitudinal study. Sleep
recovery. Full recovery is anticipated, and this can be
2009;32(12):1602–9.
facilitated by multi-disciplinary care. Symptomatic man-
16. Jenni OG, Achermann P, Carskadon MA. Homeostatic sleep
agement of headache, circulatory problems, and intestinal
regulation in adolescents. Sleep 2005;28(11):1446–54.
symptoms can be helpful. Fluid and salt intake should be
17. Punamaki RL, Wallenius M, Nygard CH, Saarni L, Rimpela A.
Use of information and communication technology (ICT) and
increased. Aerobic exercise is a key to successful
perceived health in adolescence: the role of sleeping habits
recovery. Care systems and care teams should work
and
waking-time
tiredness.
J
Adolesc
2007;30(4):
together to support and encourage patients along the way.
569–85.
18. Zeitzer JM, Dijk DJ, Kronauer R, Brown E, Czeisler C.
References
Sensitivity of the human circadian pacemaker to nocturnal
light: melatonin phase resetting and suppression. J Physiol

1. Ghandour RM, Overpeck MD, Huang ZJ, Kogan MD,
2000;526(Pt 3):695–702.
Scheidt PC. Headache, stomachache, backache, and morning
19. Sleep in America Poll. In: www.sleepfoundation.org/alert/
fatigue among adolescent girls in the United States: associ-
sleepy-connected-americans editor; 2011.
ations with behavioral, sociodemographic, and environmental
20. Mindell JA, Owens JA. A Clinical Guide to Pediatric Sleep
factors. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158(8):797–803.
Diagnosis and Management of Sleep Problems. 2nd ed.
2. ter Wolbeek M, van Doornen LJ, Kavelaars A, Heijnen CJ.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2010.
Severe fatigue in adolescents: a common phenomenon?
21. ter Woolbeek M, van Doornen LJ, Kavelaars A, Tersteeg-
Pediatrics 2006;117(6):e1078–86.
Kamperman MD, Heijnen CJ. Fatigue, depressive symptoms,
3. Rimes KA, Goodman R, Hotopf M, Wessely S, Meltzer H,
and anxiety from adolescence up to young adulthood: a
Chalder T. Incidence, prognosis, and risk factors for fatigue
longitudinal study. Brain Behav Immun 2011;25(6):1249–55.
and chronic fatigue syndrome in adolescents: a prospective
22. Smith MS, Martin-Herz SP, Womack WM, Marsigan JL.
community study. Pediatrics 2007;119(3):e603–9.
Comparative study of anxiety, depression, somatization, func-
4. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG,
tional disability, and illness attribution in adolescents with chronic
Komaroff A. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive
fatigue or migraine. Pediatrics 2003;111(4 Pt 1):e376–81.
approach to its definition and study. International Chronic Fatigue
23. Nijof SL, Bleijenberg G, Uiterwall CS, Kimpen JL,
Syndrome Study Group. Ann Intern Med 1994;121(12):953–9.
van de Putte EM. Effectiveness of internet-based cognitive
5. Jones JF, Nisenbaum R, Solomon L, Reyes M, Reeves WC.
behavioural treatment for adolescents with chronic fatigue
Chronic fatigue syndrome and other fatiguing illnesses in
syndrome (FITNET): a randomized controlled trial. Lancet
adolescents: a population-based study. J Adolesc Health
2012;379(9824):1412–8.
2004;35(1):34–40.
24. Lane TJ, Matthews DA, Manu P. The low yield of physical
6. Chalder T, Goodman R, Wessely S, Hotopf M, Meltzer H.
examinations and laboratory investigations of patients with
Epidemiology of chronic fatigue syndrome and self reported
chronic fatigue. Am J Med Sci 1990;299(5):313–8.
myalgic encephalomyelitis in 5–15 year olds: cross sectional
25. De Becker P, Dendale P, De Meirleir K, Campine I,
study. Br Med J 2003;327(7416):654–5.
Vandenborne K, Hagers Y. Autonomic testing in patients
128
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

with chronic fatigue syndrome. Am J Med 1998;105(3A):
44. Robertson D, Flattem N, Tellioglu T, et al. Familial ortho-
22S–6S.
static tachycardia due to norepinephrine transporter defi-
26. Johnson JN, Mack KJ, Kuntz NL, Brands CK, Porter CJ,
ciency. Ann N Y Acad Sci 2001;940:527–43.
Fischer PR. Postural orthostatic tachycardia syndrome: a
45. Garland EM, Hahn MK, Ketch TP, et al. Genetic basis of clinical
clinical review. Pediatr Neurol 2010;42(2):77–85.
catecholamine disorders. Ann N Y Acad Sci 2002;971:506–14.
27. Lewis TA. Lecture on vasovagal syncope and the carotid
46. Jarjour IT. Postural tachycardia syndrome in children and
sinus mechanism. Br Med J 1932;1(3723):873–6.
adolescents. Semin Pediatr Neurol 2013;20(1):18–26.
28. Pilgrim JA, Stansfeld S, Marmot M. Low blood pressure, low
47. Rowell LB. Human Cardiovascular Control. New York, NY:
mood? Br Med J 1992;304(6819):75–8.
Oxford University Press, 1993.
29. Wessely S, Nickson J, Cox B. Symptoms of low blood
48. Robertson D. The epidemic of orthostatic tachycardia and
pressure: a population study. Br Med J 1990;301(6748):
orthostatic intolerance. Am J Med Sci 1999;317(2):75–7.
362–5.
49. Ocon AJ, Medow MS, Taneja I, Clarke D, Stewart JM.
30. Rowe PC, Bou-Holaigah I, Kan JS, Calkins H. Is neurally
Decreased upright cerebral blood flow and cerebral autor-
mediated hypotension an unrecognised cause of chronic
egulation in normocapnic postural tachycardia syndrome.
fatigue? Lancet 1995;345(8950):623–4.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009;297(2):H664–73.
31. Wyller VB, Helland IB. Relationship between autonomic
50. Furlan R, Jacob G, Snell M, et al. Chronic orthostatic
cardiovascular control, case definition, clinical symptoms,
intolerance: a disorder with discordant cardiac and vascular
and functional disability in adolescent chronic fatigue syn-
sympathetic control. Circulation 1998;98(20):2154–9.
drome: an exploratory study. Biopsychosoc Med 2013;7(1):5.
51. Fu Q, Witkowski S, Okazaki K, Levine BD. Effects of gender
32. Hurum H, Sulheim D, Thaulow E, Wyller VB. Elevated
and hypovolemia on sympathetic neural responses to ortho-
nocturnal blood pressure and heart rate in adolescent chronic
static stress. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
fatigue syndrome. Acta Paediatr 2011;100(2):289–92.
2005;289(1):R109–16.
33. Wyller VB, Barbieri R, Thaulow E, Saul JP. Enhanced vagal
52. Schadt JC, Ludbrook J. Hemodynamic and neurohumoral
withdrawal during mild orthostatic stress in adolescents with
responses to acute hypovolemia in conscious mammals. Am
chronic fatigue. Ann Noninvasive Electrocardiol 2008;13(1):
J Physiol 1991;260(2 Pt 2):H305–18.
67–73.
53. Lambert E, Eikelis N, Esler M, et al. Altered sympathetic
34. Boneva RS, Decker MJ, Maloney EM, et al. Higher heart rate
nervous reactivity and norepinephrine transporter expression
and reduced heart rate variability persist during sleep in
in patients with postural tachycardia syndrome. Circ
chronic fatigue syndrome: a population-based study. Auton
Arrhythm Electrophysiol 2008;1(2):103–9.
Neurosci 2007;137(1-2):94–101.
54. McDonald C, Frith J, Newton JL. Single centre experience of
35. Montague TJ, Marrie TJ, Klassen GA, Bewick DJ, Horacek
ivabradine in postural orthostatic tachycardia syndrome.
BM. Cardiac function at rest and with exercise in the chronic
Europace 2011;13(3):427–30.
fatigue syndrome. Chest 1989;95(4):779–84.
55. Olshansky B, Sullivan RM. Inappropriate sinus tachycardia.
36. Lillestal K, Bondevik H. Neurasthenia in Norway 1880–
J Am Coll Cardiol 2013;61(8):793–801.
1920. Tidsskr Nor Laegeforen 2013;133(6):661–5.
56. Jacob G, Costa F, Shannon JR, et al. The neuropathic postural
37. Wooley CF. Jacob Mendez DaCosta: medical teacher, clinician,
tachycardia syndrome. N Engl J Med 2000;343(14):1008–14.
and clinical investigator. Am J Cardiol 1982;50(5):1145–8.
57. Stewart JM. Pooling in chronic orthostatic intolerance:
38. Schondorf R, Low PA. Idiopathic postural orthostatic tachy-
arterial vasoconstrictive but not venous compliance defects.
cardia syndrome: an attenuated form of acute pandysautono-
Circulation 2002;105(19):2274–81.
mia? Neurology 1993;43(1):132–7.
58. Stewart JM, Medow MS, Glover JL, Montgomery LD.
39. Fischer PR, Brands CK, Porter CJ, et al. High prevalence of
Persistent splanchnic hyperemia during upright tilt in postural
orthostatic intolerance in adolescents in a general pediatric
tachycardia syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol
referral clinic. Presented to the 16th International Symposium
2006;290(2):H665–73.
on the Autonomic Nervous System, Los Cabos, Mexico;
59. Klein CM, Vernino S, Lennon VA, et al. The spectrum of
October 7, 2005.
autoimmune autonomic neuropathies. Ann Neurol 2003;53
40. Kuntz NL, Patwari PP. Laboratory evaluation of pediatric
(6):752–8.
autonomic disorders. Semin Pediatr Neurol 2013;20(1):
60. Chen L, Wang L, Sun J, et al. Midodrine hydrochloride is
35–43.
effective in the treatment of children with postural orthostatic
41. Skinner JE, Driscoll SW, Porter CJ, et al. Orthostatic heart
tachycardia syndrome. Circ J 2011;75(4):927–31.
rate and blood pressure and heart rate in adolescents:
61. Raj SR, Black BK, Biaggioni I, Harris PA, Robertson D.
reference ranges. J Child Neurol 2010;25(10):1210–5.
Acetylcholinesterase inhibition improves tachycardia in
42. Singer W, Sletten D, Opfer Gehrking T, Brands CK, Fischer
postural tachycardia syndrome. Circulation 2005;111(21):
PR, Low PA. Postural tachycardia in children and adoles-
2734–40.
cents: what is normal? J Pediatr 2012;160(2):222–6.
62. Bonyhay I, Freeman R. Sympathetic nerve activity in
43. Nicklander KK, Carlson PJ, Urrutia RA, Camilleri M, Low
response to hypotensive stress in the postural tachycardia
PA. A screen of candidate genes and influence of beta
syndrome. Circulation 2004;110(20):3193–8.
2-adrenergic receptor genotypes in postural tachycardia
63. Donnelly J, Lucas SJ, Thomas KN, Galvin SD, Ainslie PN.
syndrome. Auton Neurosci 2005;120(1-2):97–103.
Profound hyperventilation and development of periodic
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
129

breathing during exceptional orthostatic stress in a 21-year-
after bedrest. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;295(5):
old man. Respir Physiol Neurobiol 2011;177(1):66–70.
H1846–54.
64. Shannon JR, Flattem NL, Jordan J, et al. Orthostatic intoler-
80. Ojha A, Chelimsky TC, Chelimsky G. Comorbidities in
ance and tachycardia associated with norepinephrine-trans-
pediatric patients with postural orthostatic tachycardia syn-
porter deficiency. N Engl J Med 2000;342(8):541–9.
drome. J Pediatr 2011;158(1):20–3.
65. Zanzinger J, Czachurski J, Seller H. Inhibition of sympathetic
81. Sandroni P, Opfer-Gehrking TL, McPhee BR, Low PA.
vasoconstriction is a major principle of vasodilation by nitric
Postural tachycardia syndrome: clinical features and follow-
oxide in vivo. Circ Res 1994;75(6):1073–7.
up study. Mayo Clin Proc 1999;74(11):1106–10.
66. Storgaard T, Nedergaard OA. Prejunctional modulation by
82. Camilleri M, Fealey RD. Idiopathic autonomic denervation in
angiotensins of noradrenaline release from sympathetic
eight patients presenting with functional gastrointestinal dis-
neurons in isolated rabbit aorta. Naunyn Schmiedebergs Arch
ease. A causal association? Dig Dis Sci 1990;35(5):609–16.
Pharmacol 1997;356(6):706–11.
83. Chelimsky G, Boyle JT, Tusing L, Chelimsky TC. Auto-
67. Head GA. Role of AT1 receptors in the central control of
nomic abnormalities in children with functional abdominal
sympathetic vasomotor function. Clin Exp Pharmacol Phys-
pain: coincidence or etiology? J Pediatr Gastroenterol Nutr
iol 1996;3(suppl):S93–8.
2001;33(1):47–53.
68. Hu ZW, Shi XY, Okazaki M, Hoffman BB. Angiotensin II
84. Sullivan SD, Hanauer J, Rowe PC, Barron DF, Darbari A, Oliva-
induces transcription and expression of alpha 1-adrenergic
Hemker M. Gastrointestinal symptoms associated with ortho-
receptors in vascular smooth muscle cells. Am J Physiol
static intolerance. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40(4):
1995;268(3 Pt 2):H1006–14.
425–8.
69. Campese VM, Ye S, Zhong H, Yanamadala V, Ye Z, Chiu J.
85. Safder S, Chelimsky TC, O'Riordan MA, Chelimsky G.
Reactive oxygen species stimulate central and peripheral
Gastric electrical activity becomes abnormal in the upright
sympathetic nervous system activity. Am J Physiol Heart
position in patients with postural tachycardia syndrome.
Circ Physiol 2004;287(2):H695–703.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;51(3):314–8.
70. Wolin MS. Interactions of oxidants with vascular signaling
86. Seligman WH, Low DA, Asahina M, Mathias CJ. Abnormal
systems. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20(6):1430–42.
gastric myoelectrical activity in postural tachycardia syn-
71. Landmesser U, Dikalov S, Price SR, et al. Oxidation of
drome. Clin Auton Res 2013;23(2):73–80.
tetrahydrobiopterin leads to uncoupling of endothelial cell nitric
87. Antiel RM, Risma JM, Grothe RM, Brands CK, Fischer PR.
oxide synthase in hypertension. J Clin Invest 2003;111(8):
Orthostatic intolerance and gastrointestinal motility in ado-
1201–9.
lescents with nausea and abdominal pain. J Pediatr Gastro-
72. Raj SR, Biaggioni I, Yamhure PC, et al. Renin–aldosterone
enterol Nutr 2008;46(3):285–8.
paradox and perturbed blood volume regulation underlying
88. Mack KJ, Johnson JN, Rowe PC. Orthostatic intolerance and
postural tachycardia syndrome. Circulation 2005;111(13):
the headache patient. Semin Pediatr Neurol 2010;17(2):109–16.
1574–82.
89. Heyer GL, Fedak EM, Legros AL. Symptoms predictive of
73. Stewart JM, Ocon AJ, Clarke D, Taneja I, Medow MS.
postural tachycardia syndrome (POTS) in the adolescent
Defects in cutaneous angiotensin-converting enzyme 2 and
headache patient. Headache 2013;53(6):947–53.
angiotensin-(1–7) production in postural tachycardia syn-
90. Khurana RK, Eisenberg L. Orthostatic and non-orthostatic
drome. Hypertension 2009;53(5):767–74.
headache in postural tachycardia syndrome. Cephalalgia
74. Fu Q, Vangundy TB, Shibata S, Auchus RJ, Williams GH,
2011;31(4):409–15.
Levine BD. Exercise training versus propranolol in the
91. Khurana RK. Coat-hanger ache in orthostatic hypotension.
treatment of the postural orthostatic tachycardia syndrome.
Cephalalgia 2012;32(10):731–7.
Hypertension 2011;58(2):167–75.
92. Anonymous. McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern
75. Raj SR, Black BK, Biaggioni I, et al. Propranolol decreases
Medicine.© McGraw-Hill Companies; 2002.
tachycardia and improves symptoms in the postural tachy-
93. Burkhardt BEU, Fischer PR, Brands CK, et al. Exercise
cardia syndrome: less is more. Circulation 2009;120(9):
performance in adolescents with autonomic dysfunction.
725–34.
J Pediatr 2011;158(1):15–9.
76. Convertino VA, Bloomfield SA, Greenleaf JE. An overview
94. Parsaik A, Allison TG, Singer W, et al. Deconditioning in patients
of the issues: physiological effects of bed rest and restricted
with orthostatic intolerance. Neurology 2012;79(14):1435–9.
physical activity. Med Sci Sports Exerc 1997;29(2):187–90.
95. Goodloe A, Soma D, Brands CK, Fischer PR, Pianosi PT.
77. Blomqvist CG, Buckey JC, Gaffney FA, Lane LD, Levine
Regulation of circulation during exercise in adolescents with
BD, Watenpaugh DE. Mechanisms of post-flight orthostatic
postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS). Clin
intolerance. J Gravit Physiol 1994;1(1):122–4.
Auton Res 2012;22(251):A52.
78. Meck JV, Dreyer SA, Warren LE. Long-duration head-down
96. Fu Q, Vangundy TB, Galbreath MM, et al. Cardiac origins of
bed rest: project overview, vital signs, and fluid balance.
the postural orthostatic tachycardia syndrome. J Am Coll
Aviat Space Environ Med 2009;80(5 Suppl):A1–8.
Cardiol 2010;55(25):2858–68.
79. Arbeille P, Kerbeci P, Mattar L, Shoemaker JK, Hughson R.
97. Winker R, Barth A, Bidmon D, et al. Endurance exercise
Insufficient flow reduction during LBNP in both splanchnic
training in orthostatic intolerance: a randomized, controlled
and lower limb areas is associated with orthostatic intolerance
trial. Hypertension 2005;45(3):391–8.
130
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

98. Ellingson LD, Shields MR, Stegner AJ, Cook DB. Physical
115. Di Lorenzo C, Lucanto C, Flores AF, Idries S, Hyman PE.
activity, sustained sedentary behavior, and pain modulation in
Effect of sequential erythromycin and octreotide on antroduo-
women with fibromyalgia. J Pain 2012;13(2):195–206.
denal manometry. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29(3):
99. King S, Chambers CT, Huguet A, et al. The epidemiology of
293–6.
chronic pain in children and adolescents revisited: a system-
116. Savoye G, Bouin M, Labbé L, et al. Concomitant variations
atic review. Pain 2011;152(12):2729–38.
of gastric tone and duodenal motility in humans: results of a
100. Eccleston C, Malleson P. Managing chronic pain in children
placebo-controlled study assessing octreotide and sumatrip-
and adolescents. We need to address the embarrassing lack of
tan. Scand J Gastroenterol 2006;41(5):536–43.
data for this common problem. Br Med J 2003;326(7404):
117. Hoeldtke RD, Bryner KD, Hoeldtke ME, Hobbs G. Treat-
1408–9.
ment of postural tachycardia syndrome: a comparison of
101. Lachapelle DL, Lavoie S, Boudreau A. The meaning and
octreotide and midodrine. Clin Auton Res 2006;16(6):390–5.
process of pain acceptance. Perceptions of women living with
118. Bahar RJ, Collins BS, Steinmetz B, Ament ME. Double-blind
arthritis and fibromyalgia. Pain Res Manag 2008;13(3):
placebo-controlled trial of amitriptyline for the treatment of
201–10.
irritable bowel syndrome in adolescents. J Pediatr 2008;
102. Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diag-
152(5):685–9.
nosis and treatment of pain. Pain 2011;152(3 Suppl):S2–15.
119. Saps M, Youssef N, Miranda A, et al. Multicenter, random-
103. Raj S. The postural tachycardia syndrome: pathophysiology,
ized, placebo-controlled trial of amitriptyline in children with
diagnosis and management. Indian Pacing Electrophysiol J
functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2009;
2006;6(2):84–99.
137(4):1261–9.
104. Mathias CJ, Low DA, Iodice V, Owens AP, Kirbis M,
120. Teitelbaum JE, Arora R. Long-term efficacy of low-dose tricyclic
Grahame R. Postural tachycardia syndrome—current experi-
antidepressants for children with functional gastrointestinal
ence and concepts. Nat Rev Neurol 2011;8(1):22–34.
disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53(3):260–4.
105. Vernino S, Low PA, Fealey RD, Stewart JD, Farrugia G,
121. Rodriguez L, Diaz J, Nurko S. Safety and efficacy of
Lennon VA. Autoantibodies to ganglionic acetylcholine
cyproheptadine for treating dyspeptic symptoms in children.
receptors in autoimmune autonomic neuropathies. N Engl J
J Pediatr 2013;163(1):261–7.
Med 2000;343(12):847–55.
122. O'Brien HL, Kabbouche MA, Hershey AD. Treating pediatric
106. Shibao C, Arzubiaga C, Roberts LJ 2nd, et al. Hyper-
migraine: an expert opinion. Expert Opin Pharmacother
adrenergic postural tachycardia syndrome in mast cell acti-
2012;13(7):959–66.
vation disorders. Hypertension 2005;45(3):385–90.
123. Joyner MJ, Masuki S. POTS versus deconditioning: the same
107. Benarroch EE. Postural tachycardia syndrome: a heteroge-
or different? Clin Auton Res 2008;18(6):300–7.
neous and multifactorial disorder. Mayo Clin Proc 2012;87
124. Shibata S, Fu Q, Bivens TB, Hastings JL, Wang W, Levine
(12):1214–25.
BD. Short-term exercise training improves the cardiovascular
108. Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK, Fischer
response to exercise in the postural orthostatic tachycardia
PR. Iron insufficiency and hypovitaminosis D in adolescents
syndrome. J Physiol 2012;590(Pt 15):3495–505.
with chronic fatigue and orthostatic intolerance. South Med J
125. Brilla LR, Stephens AB, Knutzen KM, Caine D. Effect of
2011;104(8):609–11.
strength training on orthostatic hypotension in older adults.
109. Freitas J, Santos R, Azevedo E, Costa O, Carvalho M,
J Cardiopulm Rehab 1998;18(4):295–300.
de Freitas AF. Clinical improvement in patients with ortho-
126. Jeong SM, Shibata S, Levine BD, Zhang R. Exercise plus
static intolerance after treatment with bisoprolol and fludro-
volume loading prevents orthostatic intolerance but not
cortisone. Clin Auton Res 2000;10(5):293–9.
reduction in cerebral blood flow velocity after bed rest.
110. Lai CC, Fischer PR, Brands CK, et al. Outcomes in
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012;302(2):H489–97.
adolescents with postural orthostatic tachycardia syndrome
127. Hastings JL, Krainski F, Snell PG, et al. Effect of rowing
treated with midodrine and beta-blockers. Pacing Clin
ergometry and oral volume loading on cardiovascular struc-
Electrophysiol 2009;32(2):234–8.
ture and function during bed rest. J Appl Physiol 2012;112
111. Abell TL, Camilleri M, Donohoe K, et al. Consensus
(10):1735–43.
recommendations for gastric emptying scintigraphy: a joint
128. Galbreath MM, Shibata S, VanGundy TB, Okazaki K, Fu Q,
report of the American Neurogastroenterology and Motility
Levine BD. Effects of exercise training on arterial-cardiac
Society and the Society of Nuclear Medicine. Am J Gastro-
baroreflex function in POTS. Clin Auton Res 2011;21(2):73–80.
enterol 2008;103(1):753–63.
129. Bement MK. Exercise-induced hypoalgesia: an evidence-
112. Pasricha PJ, Colvin R, Yates K, et al. Characteristics of patients
based review. In: Sluka KA, ed. Mechanisms and Manage-
with chronic unexplained nausea and vomiting and normal
ment of Pain for the Physical Therapist. ed. Seattle, WA:
gastric emptying. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9(7):567–76.
IASP Press, 2009;143–66.
113. Sanger GJ, Wang Y, Hobson A, Broad J. Motilin: toward a
130. Busch AJ, Barber KA, Overend TJ, Peloso PM, Schachter
new understanding of the gastrointestinal neuropharmacology
CL. Exercise for treating fibromyalgia syndrome. Cochrane
and therapeutic use of motilin receptor agonists. Br J
Database Syst Rev 2007:[CD003786].
Pharmacol 2012;170(7):1323–32.
131. Edmonds M, McGuire H, Price J. Exercise therapy for
114. Mishra A, Friedman HS, Sinha AK. The effects of erythro-
chronic fatigue syndrome. Cochrane Database Syst Rev
mycin on the electrocardiogram. Chest 1999;115(4):983–6.
2004:[CD003200].
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
131

132. Stagg NJ, Mata HP, Ibrahim MM, et al. Regular exercise
148. Ondrak KS, McMurray RG, Bangdiwala SI, Harrell JS.
reverses sensory hypersensitivity in a rat neuropathic pain
Influence of aerobic power and percent body fat on cardio-
model: role of endogenous opioids. Anesthesiology 2011;114
vascular disease risk in youth. J Adolesc Health 2007;41(2):
(4):940–8.
146–52.
133. World Health Organization. Global recommendations on
149. Parikh T, Stratton G. Influence of intensity of physical
physical activity for health. Geneva: WHO. Available at
activity on adiposity and cardiorespiratory fitness in 5–18
〈http://whqlibdoc. who.int/publications/2010/9789241599979_
year olds. Sports Med 2011;41(6):477–88.
eng.pdf〉; 2010 Accessed 17.06.12.
150. Vicente-Rodríguez G. How does exercise affect bone devel-
134. 2008 Physical activity guidelines for Americans. Washington
opment during growth? Sports Med 2006;36(7):561–9.
DC: U.S. Department of Health and Human Services.
151. Kohrt WM, Bloomfield SA, Little KD, Nelson ME, Yingling
Available at http://www.health.gov/paguidelines/pdf/paguide.
VR. American College of Sports Medicine position stand:
pdf; 2008 Accessed 17.06.12.
physical activity and bone health. Med Sci Sports Exerc
135. Tremblay MS, Warburton DE, Janssen I, et al. New Canadian
2004;36(11):1985–96.
physical activity guidelines. Appl Physiol Nutr Metab 2011;
152. Larun L, Nordheim LV, Ekeland E, Hagen KB, Heian F.
36(1):36–46.
Exercise in prevention and treatment of anxiety and depres-
136. Promoting physical activity. In: Hagan JF, Shaw JS, Duncan
sion among children and young people. Cochrane Database
PM, eds. Guidelines for Health Supervision of Infants,
Syst Rev 2006;19(3):[CD004691].
Children and Adolescents. 3rd ed. Elk Grove, IL: American
153. Calfas KJ, Taylor WC. Effects of physical activity on
Academy of Pediatrics. Available at http://brightfutures.aap.
psychological variables in adolescents. Pediatr Exerc Sci
org/pdfs/Guidelines_PDF/7-Promoting_Physical_Activity.pdf;
1994;6:406–23.
2010 Accessed 17.06.12.
154. Hillman CH, Kamijo K, Scudder M. A review of chronic and
137. Ganley KJ, Paterno MV, Miles C, et al. Health-related fitness in
acute physical activity participation on neuroelectric meas-
children and adolescents. Pediatr Phys Ther 2011;23(3):208–20.
ures of brain health and cognition during childhood. Prev
138. American College of Sports Medicine. ACSM's Guidelines
Med 2011;52(5):S21–8.
for Exercise Testing and Prescription. 8th ed. Philadelphia,
155. Best JR. Effects of physical activity on children's executive
PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2010.
function: contributions of experimental research on aerobic
139. Physical Activity. Healthy people 2020. Updated 2012. Available
exercise. Dev Rev 2010;30(4):331–51.
at
〈http://www.healthypeople.gov/2020/topicsobjectives2020/
156. Trost SG. Active education; physical education, physical
overview.aspx?topicid_33〉 Accessed 17.06.12.
activity and academic performance. Fall 2007 research brief.
140. How much physical activity do adults need? Updated 2011.
Available at http://www.activelivingresearch.org/files/Active_
Available at http://www.cdc.gov/physicalactivity/everyone/
Ed.pdf Accessed 17.06.12.
guidelines/adults.html Accessed 23.03.13.
157. Trudeau F, Shephard RJ. Physical education, school physical
141. Council on Sports Medicine and Fitness. Strength training by
activity, school sports and academic performance. Int J Behav
children and adolescents. Pediatrics 2008;121(4):835–40.
Nutr Phys Act 2008;5:10.
142. Faigenbaum AD, Kraemer WJ, Blimkie CJ, et al. Youth
158. Landry BW, Driscoll SW. Physical activity in children and
resistance training: updated position statement paper from the
adolescents. PM R 2012;4(11):826–32.
National Strength and Conditioning Association. J Strength
159. Gatchel RJ, Okifuji A. Evidence-based scientific data doc-
Cond Res 2009;23(5 Suppl):S60–79.
umenting the treatment and cost-effectiveness of comprehen-
143. Sugawara J, Komine H, Miyazawa T, Imai T, Fisher JP, Ogoh S.
sive pain programs for chronic nonmalignant pain. J Pain 2006;
Impact of chronic exercise training on the blood pressure response
7(11):779–93.
to orthostatic stimulation. J Appl Physiol 2012;112(11):1891–6.
160. Logan DE, Carpino EA, Chiang G, et al. A day-hospital
144. Carnethon MR, Gulati M, Greenland P. Prevalence and
approach to treatment of pediatric complex regional pain
cardiovascular disease correlates of low cardiorespiratory
syndrome: initial functional outcomes. Clin J Pain 2012;
fitness in adolescents and adults. J Am Med Assoc 2005;294
28(9):766–74.
(23):2981–8.
161. Maynard CS, Amari A, Wieczorek B, Christensen JR, Slifer KJ.
145. Ruiz JR, Castro-Piñero J, Artero EG, et al. Predictive validity
Interdisciplinary behavioral rehabilitation of pediatric pain-
of health-related fitness in youth: a systematic review. Br J
associated disability: retrospective review of an inpatient
Sports Med 2009;43(12):909–23.
treatment protocol. J Pediatr Psychol 2009;35(2):128–37.
146. Ekelund U, Luan J, Sherar LB, Esliger DW, Griew P, Cooper
162. Palermo TM. Cognitive–Behavioral Therapy for Chronic
A. Moderate to vigorous physical activity and sedentary time
Pain in Children and Adolescents. Oxford: Oxford University
and cardiometabolic risk factors in children and adolescents.
Press, 2012.
J Am Med Assoc 2012;307(7):704–12.
163. Palermo TM, Eccleston C, Lewandowski AS, Williams AC,
147. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular
Morley S. Randomized controlled trials of psychological thera-
Health and Risk Reduction in Children and Adolescents,
pies for management of chronic pain in children and adolescents:
National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on
an updated meta-analytic review. Pain 2010;148(3):387–98.
integrated guidelines for cardiovascular health and risk
164. Kritzberger CJ, Antiel RM, Wallace DP, et al. Predictors of
reduction in children and adolescents: summary report.
functional disability in adolescents with orthostatic intoler-
Pediatrics 2011;128(Suppl 5):S213–56.
ance. J Child Neurol 2011;23(5):593–8.
132
Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, May/June 2014

165. Silverman AH, Tarbell S. Feeding and vomiting problems in
functional disability, depression, anxiety, and pain acceptance
pediatric populations. In: Roberts RC, Steele RG, eds. Handbook
in adolescents with chronic pain and orthostatic intolerance.
of Pediatric Psychology. 4th ed. Guilford Press: New York, 2009.
Clin Auton Res 2012;22:220.
166. Walker LS, Garber J, Greene JW. Psychosocial correlates of
168. Bruce BK, Harrison TE, Weiss KE, Fischer PR, Ahrens
recurrent childhood pain: a comparison of pediatric patients
SP, Timm WN. Preliminary data on the durability of
with recurrent abdominal pain, organic illness, and psychi-
improved symptoms, functioning, and psychological
atric disorders. J Abnorm Psychol 1993;102:248–58.
distress in adolescents with POTS treated in a multi-
167. Antiel RM, Keating EM, Weiss KE, Wallace DP, Fischer PR,
disciplinary treatment program. Clin Auton Res 2012;
Harbeck-Weber C. Parental response to pain: the impact on
22:228.
Curr Probl PediatrAdolesc Health Care, May/June 2014
133

Document Outline