This is an HTML version of an attachment to the Freedom of Information request 'Summary Minutes for CHM meeting on 16th & 17th July 2015'.

link to page 1 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4

G Model
JVAC-16326;
No. of Pages 4
 
 
 
 
ARTICLE IN PRESS
Vaccine xxx (2015) xxx–xxx
 
 
 
Contents lists available at ScienceDirect
 
 
 
 
Vaccine
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w . e l s e v i e r . c o m / l o c a t e / v a c c i n e
 
 
 
 
 
 
 
Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as
 
 
 
 
 
 
suspected adverse effects of vaccination against human papilloma
 
 
 
 
 
 
 
virus
Louise S. Brinth, Kirsten Pors, Ann C. Theibel, Jesper Mehlsen 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Coordinating Research Centre, Frederiksberg Hospital, Nordre Fasanvej 57, 2000 Frederiksberg, Denmark
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
a r t i c l e i n f o
a b s t r a c t
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Article history:
Background: Infections with human papilloma virus (HPV) can result in cervical, oropharyngeal, anal,
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Received 5 February 2015
and penile cancer and vaccination programs have been launched in many countries as a preventive
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Received in revised form 17 March 2015
 
 
 
 
 
 
measure. We report the characteristics of a number of patients with a syndrome of orthostatic intol-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Accepted 30 March 2015
 
 
 
erance, headache, fatigue, cognitive dysfunction, and neuropathic pain starting in close relation to HPV
Available online xxx
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vaccination.
Methods: Patients were referred for orthostatic intolerance following HPV vaccination. Symptoms of auto-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Keywords:
nomic dysfunction were quantified by standardised questionnaire. The diagnosis of postural orthostatic
Autonomic nervous system
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tachycardia syndrome (POTS) rested on finding a sustained heart rate increment of >30 min−1 (>40 min−1
Human papilloma virus vaccination
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
in adolescents) or to levels >120 min−1 during orthostatic challenge.
 
 
 
 
 
 
 
 
Results: 35 women aged 23.3 ± 7.1 years participated. Twenty-five had a high level of physical activity
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
before vaccination and irregular periods were reported by all patients not on treatment with oral contra-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ception. Serum bilirubin was below the lower detection limit in 17 patients. Twenty-one of the referred
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients fulfilled the criteria for a diagnosis of POTS (60%, 95%CI 43–77%). All patients had orthostatic
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
intolerance, 94% nausea, 82% chronic headache, 82% fatigue, 77% cognitive dysfunction, 72% segmental
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
dystonia, 68% neuropathic pain.
 
 
 
Conclusions: In a population referred for symptoms of orthostatic intolerance and other symptoms con-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
sistent with autonomic dysfunction that began in close temporal association with a quadrivalent HPV
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vaccination, we identified a 60% prevalence of POTS. Further work is urgently needed to elucidate the
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
potential for a causal link between the vaccine and circulatory abnormalities and to establish targeted
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
treatment options for the affected patients.
 
 
 
 
 
© 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.
 
 
 
 
 
 
Vaccinations are generally safe, warranted and will most likely
A large Scandinavian study comparing almost 300,000 cases and
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
reduce morbidity and mortality, but they also carry an inherent
700,000 controls found increased risk ratios for three autoimmune
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
risk of provoking autoimmune phenomena. Though numerous case
manifestations, where further assessment could not demonstrate
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
reports have caused discussion in the medical literature as well as
consistent evidence for a plausible association [2].
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
in the lay press on a possible association between vaccination and
In a retrospective analysis of six cases, Blitshteyn [3] suggested
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
development of autoimmunity, these do not provide evidence for a
that postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) could be
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
causal link. Postlicensure monitoring may be superior in detect-
caused by the adjuvanted HPV vaccine and Kinoshita suggests
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ing rare adverse event than prelicensure reviews. Based on the
symptoms of dysautonomia caused by the vaccine [4]. POTS is a
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vaccine Adverse Events Reporting System, Slade et al. [1] ana-
heterogeneous condition of dysautonomia and suspected autoim-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
lysed 12,424 reports following HPV vaccination and found syncope,
munity characterized by abnormal increments in heart rate upon
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
dizziness, nausea and head-ache to be the most prevalent events.
assumption of the upright posture accompanied by orthostatic
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
intolerance and symptoms of cerebral hypoperfusion and sympa-
 
 
 
 
 
 
 
thoexcitation. An increase in heart rate equal to or greater than
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
30 min−1 or to levels higher than 120 min−1 during a head-up
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Abbreviations: HPV, Human papilloma virus; POTS, Postural orthostatic tachy-
 
 
 
 
 
 
 
 
tilt test is the main diagnostic criterion [5]. POTS can be diag-
cardia syndrome.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

nosed with a standing test or tilt table test, although tilt tests
Corresponding author. Tel.: +45 38164770; fax: +45 38163390.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
E-mail address: xxxxxx.xxxxxxx@xxxxxxx.xx (J. Mehlsen).
are not always available. A routine physical examination will not
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.098
0264-410X/© 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.
 
 
 
 
 
 
Please cite this article in press as: Brinth LS, et al. Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as suspected adverse
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
effects of vaccination against human papilloma virus. Vaccine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.098
 
 
 
 
 
 
 
 
 

link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 G Model
JVAC-16326;
No. of Pages 4
 
 
 
 
ARTICLE IN PRESS
2
L.S. Brinth et al. / Vaccine xxx (2015) xxx–xxx
 
 
 
 
 
 
 
 
 
diagnose POTS, nor, in most instances, will orthostatic vital sign
length and blood pressure levels were measured continuously from
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
testing that lasts less than 1–2 min. Before diagnosing a patient
one precordial ECG-lead and by photopletysmography (CNAP-500
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
with POTS other medical conditions causing tachycardia should be
monitor CN Systems Medizintechnik AG, Austria), respectively. RR-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ruled out. POTS is more common in women with a 5:1 female-
intervals were converted to instantaneous heart rate and systolic
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
to-male ratio [6]. The overall prevalence is not known but it is
and diastolic blood pressures were derived from the continuous
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
estimated that POTS is found in 500,000 patients in the USA [7]
blood pressure recording on a beat-by-beat basis.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
which would translate to 10,000 in Denmark. The orthostatic symp-
The diagnosis of POTS rested on finding a sustained heart rate
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
toms consist of lightheadedness, visual blurring or tunnel vision,
increase of ≥30 min−1 (in adults), ≥40 min−1 (in adolescents), or to
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
palpitations, tremulousness, and weakness (especially of the legs).
levels ≥120 min−1 at all ages during a 10 min head-up tilt table test
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Other symptoms include fatigue, exercise intolerance, hyperventi-
and presence of orthostatic symptoms during test in the absence
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
lation, nausea, concentration difficulties, and headaches. Studies
of orthostatic hypotension [6]. We calculated heart rate and blood
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
on the pathophysiology of POTS have found attenuated cardio-
pressure as a mean of instantaneous values in 30 s in the supine
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vagal baroreflex control coupled with increased vasomotor tone
and upright position and the latter values were obtained at the
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
which corresponds well with the clinical finding of a destabi-
time of maximum heart rate during the first 3 min of active stand
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
lized blood pressure regulation [8]. According to an overview by
and during the first 10 min during HUT.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Grubb [9] many patients will report abrupt onset of symptoms
 
 
 
 
 
 
 
 
 
after a febrile illness [10] as well as after pregnancy, immuniza-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Statistics
tions, sepsis, surgery, or trauma. The cause or causes of POTS are
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
not well established, but two small studies have suggested an
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Data are given as mean values and standard deviations. Com-
immune-mediated pathogenesis [11,12]. Symptoms of orthostatic
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
parisons between groups were made with the Student’s t-test for
intolerance and often severe headaches may be of such intensity
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
unpaired data and calculations were made in IBM SPSS statistics
that the patient may be functionally disabled [10].
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
version 19. A two sided significance level of 0.05 was used.
In the present study, we present the characteristics of 35
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients in whom an apparent syndrome of orthostatic intoler-
 
 
 
 
 
 
 
 
ance, headache, fatigue, cognitive dysfunction, and neuropathic
3. Results
 
 
 
 
 
 
 
pain started in close relation to HPV vaccination.
 
 
 
 
 
 
 
The study included 35 females aged 23.3 ± 7.1 years (mean ± sd)
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(range 13–39). Seventeen per cent were aged between 12 and 15
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Patients and methods
years, 21% between 15 and 19 years, 37% between 19 and 27 years,
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and 25% were 27 years or older. Body weight and height were
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
We included 35 patients consecutively referred to our syncope
(mean + sd) 62.4 ± 15.7 kg and 168 ± 7.2 cm, respectively resulting
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
unit for head-up tilt test under the diagnosis of orthostatic intol-
in a BMI of 22.1 ± 4.7 kg/m2. The mean delay between vaccina-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
erance as a suspected adverse event following vaccination with
tion and onset of symptoms was 9.3 days (range: 0–30). The
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the quadrivalent HPV vaccine (Gardasil®). Informed consent was
mean age at onset of symptoms was 22.0 years (range: 12–39).
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
obtained from all patients. Due to the retrospective nature of the
Mean time between onset of symptoms and examination was
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study, approval by the authorities was not required.
1.9 years (range: 0–5). In the resting supine position, heart rate
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
The patients were interviewed with special focus on symp-
(HR) was 81 ± 16.7 min−1 with systolic and diastolic blood pres-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
toms from the central and peripheral nervous system, exercise
sures of 123 ± 11.6 mmHg and 82 ± 9.1 mmHg, respectively. Three
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
habits, salt and water consumption, menstrual cycle, and medi-
patients had sinus tachycardia in supine rest (HR > 100 min−1),
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cation. As most patients described a gradual development in both
three and five patients had elevated systolic (>140 mmHg) and dias-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
number and severity of symptoms we asked them to specify the
tolic (>90 mmHg) blood pressures, respectively. Twenty-one of the
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
time passed from vaccination to development of the first symptom
referred patients (60%) fulfilled the criteria for a diagnosis of POTS.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
suspected to be related to the vaccine. The narrative report was
During tilt test, heart rate increased from 75 to 109 min−1 and from
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
supplemented by two questionnaires: The COMPASS-31 [13] pro-
73 to 94 min−1 in patients with and without POTS, respectively
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vides a global autonomic severity score as well as domain scores
(p < 0.001).
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
specifying and quantifying symptoms and severity of autonomic
Median serum bilirubin level was 5 (range: below detection
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
dysfunction. COMPASS 31 is developed from the well-established
limit—13 ␮mol l−1). All other laboratory tests were within normal
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Autonomic Symptom Profile (ASP) [14] and is compatible with data
range.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
previously acquired using the ASP. The International Physical Activ-
All patients had orthostatic intolerance and the following symp-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ity Questionnaire—Short Form (IPAQ-SF) [15] was used to quantify
toms were present at the time of examination in more than half
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
physical activity prior to the vaccinations using a categorical score
of the patients: nausea (94%), chronic headache (82%), fatigue
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
of physical activity (low, moderate and high) based on reports
(82%), palpitations (77%), reduced cognitive function (77%), skin
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
on physical activity during a week. Blood samples were drawn
changes (76%), intermittent tremor/myoclonic twitches (72%),
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
for standard laboratory analysis including: serum concentrations
neuropathic pain (68%), sleep disturbances (61%), and muscular
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
of sodium, potassium, calcium, vitamin-D, cobalamin, creatinin,
weakness (61%). Gastrointestinal symptoms appeared as nausea
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
albumin, C-reactive protein, bilirubin, alanin transaminase, alkaline
and abdominal pain, the latter with varying character, inten-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
phosphatase, thyroid stimulating hormone, plasma concentration
sity and location. Headache was described as continuous, daily
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
of glucose and whole blood for concentration of haemoglobin,
headache with intermittent exacerbation and occasionally pain-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
haemoglobin A1C, and white blood cell count.
free periods. The headache was typically described as severe,
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Postural challenge was performed by active stand and head-
chronic and bilateral. Cognitive dysfunction was reported as mental
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
up tilt. After 5 min in the supine position, patients were asked to
fatigability, difficulties in concentrating, impairment of memory,
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
rise quickly and stand quietly beside the tilt table for 3 min (active
diminished attention span and verbal dyspraxia. Skin disorders
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
stand). The patients then rested for 10 min in the supine position
appeared primarily as relapse of acne. Motor symptoms were
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and were tilted head-up to 60 degrees on a tilt table (Head-up
described as a weakness starting distally, progressing proximally
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tilt, HUT). If symptoms did not force the tilt test to be aborted
and usually lateralized. The intensity varied in parallel with other
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
they remained in the tilted position for at least 10 min. RR-interval
symptoms and in five cases lead to dependency on a wheelchair.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Please cite this article in press as: Brinth LS, et al. Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as suspected adverse
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
effects of vaccination against human papilloma virus. Vaccine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.098
 
 
 
 
 
 
 
 
 

link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 link to page 4 G Model
JVAC-16326;
No. of Pages 4
 
 
 
 
ARTICLE IN PRESS
L.S. Brinth et al. / Vaccine xxx (2015) xxx–xxx
3
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Segmental dystonia appeared in the form of intermittent tremor
manifestations possibly constituting a post vaccination syndrome
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and myoclonic twitches. Sensory symptoms were described as
on an autoimmune basis in a specific group of young women.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
“burning”, “a deep stabbing”, or “jolts of electricity” starting distally,
All the patients had received the quadrivalent Human Papillo-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
progressing proximally and usually lateralized in one limb and then
mavirus Virus-Like Particle vaccine containing capsid protein of
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
spreading proximally and to the contralateral. Most patients also
HPV Types 6, 11, 16, and 18 with aluminium-containing adjuvant.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
described dysaesthesia/allodynia. Disturbances in sleeping pattern
Adjuvants are commonly used in vaccines to boost the immune
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
were described as new onset insomnia and nocturia.
response through activation of the innate and adaptive immune
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
The total weighted COMPASS 31 score was 50.3 ± 16.4 and did
systems [17]. The most widely used adjuvant is aluminium salt and
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
not differ significantly between those with POTS (52.7 ± 16.2) and
this as well as other types of adjuvant have in some cases been asso-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
those without this diagnosis (45.6 ± 15.3; p = 0.194). Based on the
ciated with autoimmune disease manifestations in predisposed
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IPAQ-SF questionnaire 71% of the patients had a high and 29% had
individuals as exemplified by a number of narcolepsy cases sus-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
a moderate activity level before symptom-onset. Half of those with
pected to be induced by the H1N1 (Pandemrix) swine flu vaccine
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
a high activity level were competing at a national or international
[18].
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
level in their sport. Twenty-four of the 35 patients used oral contra-
All patients, also the 40% who did not have POTS, reported symp-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ception. The remaining 11 patients all reported irregular periods.
toms of orthostatic intolerance and had a very high score on the
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Thirty-four out of 35 patients reported that their activities of daily
structured questionnaire on autonomic dysfunction comparable to
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
living were seriously affected and 21 had quit school or work due
patients diagnosed with neurogenic autonomic failure [13,14].
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
to their symptoms.
We are aware of several study limitations. The first being the lack
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Symptoms were reported to appear after the first vaccination in
of a control group and the possibility of reduced representativeness
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
24%, after the second vaccination in 51%, and after the third vacci-
of our cases compared to the underlying population – as patients
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
nation in 25%. The development of symptoms is illustrated by the
are not referred to our unit because of suspected side effects –
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
following case:
but because of orthostatic intolerance. The second major limita-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Case: A 12-year-old, healthy and physically active girl had gen-
tion is the long and variable delay between the onset of symptoms
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
eral malaise, sore throat, and a slight fever a few days after her
and orthostatic testing. It is perceivable that the incidence of POTS
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
first HPV4 vaccination. Two days after her second vaccination she
would be higher if the orthostatic test was conducted after a shorter
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
fainted and in the following days she developed orthostatic intoler-
delay between onset of symptoms and testing as the 40% who did
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ance with dizziness, palpitations, and frequent near-syncope. She
not receive a POTS diagnosis also reported symptoms of orthostatic
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
reported deep limb pain and a burning sensation in her feet and
intolerance. On the other hand, the incidence could have been lower
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
hands. This was accompanied by exercise intolerance and fatigue.
if performed in closer proximity to symptom onset as patients may
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
In the following months, she developed chronic, severe
become deconditioned in the interval between symptom onset and
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
headache with intermittent exacerbations accompanied by cogni-
testing. A third limitation is our frequent use of 10-min tilt table test
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tive dysfunction with impaired memory, concentration difficulties,
as this study would miss other forms of chronic orthostatic intoler-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and verbal dyspraxia. She was nauseated, lost her appetite, and
ance such as delayed orthostatic hypotension or neurally mediated
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
had abdominal pain. Limb pain progressed and was accompanied
hypotension (also known as vaso-vagal hypotension). These gen-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
by intermittent paraesthesia and muscle weakness. Presently she
erally require an orthostatic stress duration of more than 10 min
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
is limited in her daily activities, socially isolated, and cannot attend
[19]. POTS has been suggested to have an immune-mediated patho-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
school.
genesis [11,12] and has been proposed to carry a relationship to
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Antibodies for rheumatoid arthritis, synaptic encephalitis, and
HPV-vaccination in a report on six patients in whom there was
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cerebral vasculitis were negative. All lab tests were normal except
a close correlation between the time of vaccination and appear-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
for low vitamin-D. Neurologic, ophthalmological and otologi-
ance of symptoms [3]. POTS may be related to other autoimmune
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cal examination revealed no explanation for the headaches or
conditions as pointed out in two recent publications linking an
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
any other symptoms. MRI and CT of the brain including MRI-
increased incidence of POTS to multiple sclerosis [20] and to the
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
angiography were normal. A head-up tilt table test showed an
antiphospholipid syndrome [21].
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
increase in heart rate from 77 min−1 supine to 121 min−1 during
The patients in our study were characterised by high levels of
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tilt with marked orthostatic discomfort. Maximal heart rate during
physical activity before symptom onset, a high incidence of irreg-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tilt was 137 min−1.
ular menstruation, and low levels of bilirubin all of which may
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
have affected their immune response to vaccination. Exercise may
 
 
 
 
 
 
 
 
increase both pro- and anti-inflammatory cytokines as well as
 
 
 
 
 
 
 
 
4. Discussion
leukocyte subsets [22] and exercise has been found to enhance the
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
response to vaccination [23,24]. Although data are limited, some
 
 
 
 
 
 
 
 
The present study is a case review of patients referred to our
gender-based differences in immune responses to endurance exer-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
unit for orthostatic intolerance and other symptoms consistent
cise have been observed [25] and evidence suggests that gender
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
with autonomic dysfunction as suspected side effects to a quadri-
differences may be specific to physically trained women [26]. All
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
valent vaccination against human papilloma virus. Patients stories
patients in our study had irregular periods if not on oral contra-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
were consistent as were the reported symptoms and hemodynamic
ception treatment and this could contribute to development of an
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
response to tilt with a 60% prevalence of POTS. These patients are
autoimmune condition as sex steroids play an important role in
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
in many ways “typical” POTS-patients—both with regard to gender,
immune system modulation and development [27,28].
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
age of symptom-onset and the presence of orthostatic intolerance
The serum bilirubin levels in our patients were low and bilirubin
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
coupled with nausea, cognitive dysfunction, impaired sleep and
acts as an inhibitor of the complement cascade (35) suggesting that
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
excessive fatigue. However, there are symptoms beyond ortho-
low levels of bilirubin may enhance the immune and inflammatory
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
static intolerance including: neuropathic pain, myoclonic twitches,
response to antigens. We do not know if these patients had low
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and headache which is more severe than that of the “typical” POTS-
levels of bilirubin before vaccination and symptom onset but the
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients.
apparent hypobilirubinemia in our patients could have contributed
 
 
 
 
 
 
 
Our findings correlate well with other case reports of dysautono-
to an increased susceptibility to autoimmune manifestations.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mia as suspected side effect to the vaccine [3,4,16]. The patients
Our findings do not confirm or dismiss a causal link to the HPV-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
have presented with quite similar histories and pattern of clinical
vaccine—but suggest that further research is urgently warranted
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Please cite this article in press as: Brinth LS, et al. Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as suspected adverse
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
effects of vaccination against human papilloma virus. Vaccine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.098
 
 
 
 
 
 
 
 
 

G Model
JVAC-16326;
No. of Pages 4
 
 
 
 
ARTICLE IN PRESS
4
L.S. Brinth et al. / Vaccine xxx (2015) xxx–xxx
 
 
 
 
 
 
 
 
 
in order to clarify the pathophysiology of the symptoms experi-
[5] Low PA, Opfer-Gehrking TL, Textor SC, Benarroch EE, Shen WK, Schondorf
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
enced and elucidate the probability and nature of a causal link to
R, et al. Postural tachycardia syndrome (POTS). Neurology 1995;45(4 (Suppl.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5)):S19–25.
the vaccine. We suggest that further clinical description of these
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[6] Freeman R, Wieling W, Axelrod FB, Benditt DG, Benarroch E, Biaggioni I, et al.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients should be supplemented by case-control studies recruiting
Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
age-matched controls for comparison of hemodynamic response
mediated syncope and the postural tachycardia syndrome. Clin Auton Res
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2011;21(Apr (2)):69–72.
to orthostatic stress and other relevant parameters and/or exam-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[7] Grubb BP. Postural tachycardia syndrome. Circulation 2008;117(May
 
 
 
 
 
 
 
ination of presence of pre-vaccine autonomic symptoms or other
(21)):2814–7.
 
 
 
 
 
 
 
 
phenotypic characteristics as potential risk factors. Most important
[8] Stewart JM. Autonomic nervous system dysfunction in adolescents with
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
is research and other initiatives directed at establishing targeted
postural orthostatic tachycardia syndrome and chronic fatigue syndrome is
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
characterized by attenuated vagal baroreflex and potentiated sympathetic
 
 
 
 
 
 
 
treatment options for the affected patients.
vasomotion. Pediatr Res 2000;48(Aug (2)):218–26.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[9] Grubb BP, Kanjwal Y, Kosinski DJ. The postural tachycardia syndrome: a
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. Conclusions
concise guide to diagnosis and management. J Cardiovasc Electrophysiol
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2006;17(1):108–12.
[10] Schondorf R, Low PA. Idiopathic postural orthostatic tachycardia syndrome: an
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
The present study has reported on symptoms and signs in
attenuated form of acute pandysautonomia? Neurology 1993;43(1):132–7.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients referred for orthostatic intolerance suspected to be sec-
[11] Wang XL, Chai Q, Charlesworth MC, Figueroa JJ, Low P, Shen WK, et al.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Autoimmunoreactive IgGs from patients with postural orthostatic tachycardia
ondary to vaccination against human papilloma virus. The patients
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
syndrome. Proteomics Clin Appl 2012;6(Dec (11–12)):615–25.
 
 
 
 
 
were generally older than the current target population for HPV
[12] Li H, Yu X, Liles C, Khan M, Vanderlinde-Wood M, Galloway A, et al. Autoimmune
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vaccination programs. We found remarkable consistency in the
basis for postural tachycardia syndrome. J Am Heart Assoc 2014;3(1):e000755.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[13] Sletten DM, Suarez GA, Low PA, Mandrekar J, Singer W. COMPASS 31: a
reported symptoms and in the hemodynamic responses to the
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
refined and abbreviated Composite Autonomic Symptom Score. Mayo Clin Proc
 
 
 
 
 
 
 
 
 
upright posture. The patients were characterised by a high level
2012;87(12):1196–201.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
of physical activity prior to vaccination and by signs of possi-
[14] Suarez GA, Opfer-Gehrking TL, Offord KP, Atkinson EJ, O’Brien PC, Low PA. The
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Autonomic Symptom Profile: a new instrument to assess autonomic symptoms.
ble neuroendocrine disturbances. The majority could be diagnosed
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Neurology 1999;52(Feb (3)):523–8.
 
 
as having postural orthostatic tachycardia syndrome according to
[15] Kurtze N, Rangul V, Hustvedt BE. Reliability and validity of the international
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
current guidelines and had a very high score on a standardised
physical activity questionnaire in the Nord–Trondelag health study (HUNT)
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
population of men. BMC Med Res Methodol 2008;8:63.
questionnaire targeted at symptoms of autonomic dysfunction.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[16] Nishioka K, Yokota S, Matsumoto Y. Clinical features and preliminary diagnostic
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Our findings do not confirm or dismiss a causal link to the HPV-
criteria of human papillomavirus vaccination associated with neuroimmuno-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vaccine—but suggest that further research is urgently warranted in
pathic syndrome (HANS). Int J Rheum Dis 2014;17(Suppl. 2):6–29.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
order to clarify the pathophysiology of the symptoms experienced,
[17] Perrie Y, Mohammed AR, Kirby DJ, McNeil SE, Bramwell VW. Vaccine adju-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vant systems: enhancing the efficacy of sub-unit protein antigens. Int J Pharm
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
elucidate the probability and nature of a causal link to the vac-
2008;364(Dec (2)):272–80.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cine, and to establish targeted treatment options for the affected
[18] Partinen M, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski I, Hublin C, Linna M, Olsen P,
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients.
et al. Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy fol-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
lowing the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland. PLoS ONE
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2012;7(3):e33723.
Funding
[19] Streeten DH, Anderson Jr GH. Delayed orthostatic intolerance. Arch Intern Med
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1992;152(5):1066–72.
[20] Adamec I, Lovric M, Zaper D, Barusic AK, Bach I, Junakovic A, et al. Postural ortho-
None.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
static tachycardia syndrome associated with multiple sclerosis. Auton Neurosci
 
 
 
 
 
 
 
 
2013;173(Jan (1–2)):65–8.
 
Conflict of interest statement
[21] Schofield J, Blitshteyn S, Shoenfeld Y, Hughes G. Postural tachycardia syndrome
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(POTS) and other autonomic disorders in antiphospholipid (Hughes) syndrome
 
 
 
 
 
 
 
 
(APS). Lupus 2014;23(Feb (7)):697–702.
 
 
 
Jesper Mehlsen has received fees for speaking and for consulting
[22] Pedersen BK, Hoffman-Goetz L. Exercise and the immune system: regulation,
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
from Merck, Sharpe & Dohme. Jesper Mehlsen has received fees for
integration, and adaptation. Physiol Rev 2000;80(Jul (3)):1055–81.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[23] Pascoe AR, Fiatarone Singh MA, Edwards KM. The effects of exercise on vaccina-
speaking from Sanofi Pasteur. The other authors have no competing
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tion responses: a review of chronic and acute exercise interventions in humans.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
interests related to the contents of this manuscript or part thereof.
Brain Behav Immun 2014;39(Jul):33–41.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[24] Basiglio CL, Arriaga SM, Pelusa F, Almara AM, Kapitulnik J, Mottino AD. Com-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
plement activation and disease: protective effects of hyperbilirubinaemia. Clin
References
 
 
 
 
 
 
 
 
Sci (Lond) 2010;118(Jan (2)):99–113.
 
 
 
[25] Timmons BW, Hamadeh MJ, Devries MC, Tarnopolsky MA. Influence of gen-
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[1] Slade BA, Leidel L, Vellozzi C, Woo EJ, Hua W, Sutherland A, et al. Postlicen-
der, menstrual phase, and oral contraceptive use on immunological changes
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
sure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant
in response to prolonged cycling. J Appl Physiol (1985) 2005;99(Sep (3)):
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vaccine. JAMA 2009;302(Aug (7)):750–7.
979–85.
 
 
 
[2] Arnheim-Dahlstrom L, Pasternak B, Svanstrom H, Sparen P, Hviid A. Autoim-
[26] Navalta JW, Sedlock DA, Park KS, McFarlin BK. Neither gender nor menstrual
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after
cycle phase influences exercise-induced lymphocyte apoptosis in untrained
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus
subjects. Appl Physiol Nutr Metab 2007;32(Jun (3)):481–6.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ 2013;347:f5906.
[27] Tanriverdi
F,
Silveira
LF,
Maccoll
GS,
Bouloux
PM.
The
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[3] Blitshteyn S. Postural tachycardia syndrome following human papillomavirus
hypothalamic–pituitary–gonadal axis: immune function and autoimmunity. J
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vaccination. Eur J Neurol 2014;21(1):135–9.
Endocrinol 2003;176(3):293–304.
 
 
 
 
 
[4] Kinoshita T, Abe RT, Hineno A, Tsunekawa K, Nakane S, Ikeda S.
[28] Bouman A, Moes H, Heineman MJ, de Leij LF, Faas MM. The immune response
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Peripheral sympathetic nerve dysfunction in adolescent Japanese girls fol-
during the luteal phase of the ovarian cycle: increasing sensitivity of human
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
lowing immunization with the human papillomavirus vaccine. Intern Med
monocytes to endotoxin. Fertil Steril 2001;76(Sep (3)):555–9.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2014;53(19):2185–200.
Please cite this article in press as: Brinth LS, et al. Orthostatic intolerance and postural tachycardia syndrome as suspected adverse
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
effects of vaccination against human papilloma virus. Vaccine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.03.098
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Document Outline